Léčba diabetiků vychází z jejich kardiovaskulárního rizika

III. interní klinika 1. LF UK a VFN v Praze a II. interní klinika LF MU a FN u sv. Anny v Brně uspořádaly 18. a 20. dubna 2016 panelovou diskusi předních českých diabetologů, kardiologů a nefrologů spolu se zahraničním hostem, prof. Grunbergerem z USA. Diskuse se točila kolem vysokého kardiovaskulárního rizika diabetiků a významu kompenzace všech rizikových faktorů. Poukázala na význam volby takových antidiabetik, která kardiovaskulární riziko snižují. Členové panelu připomněli výsledky studie EMPA‑REG OUTCOME a prezentovali nové výsledky týkající se renálních parametrů. Vyzdvihli dosud nevídaný přínos empagliflozinu pro snížení kardiovaskulární mortality a morbidity i jeho renoprotektivní účinky. Z diskuse jasně vyplynulo, že cílem léčby diabetika je prodloužit mu život a předejít komplikacím. Do praxe bychom tedy měli co nejdříve zařazovat postupy s prokázaným přínosem pro pacienty.

Diabetes – epidemie 21. století

Doc. Prázný otevřel panelovou diskusi připomenutím narůstající prevalence diabetu. V současné době má diabetes mellitus (DM) každý jedenáctý dospělý člověk na světě. V ČR byl v roce 2013 DM nově zjištěn u 72 600 osob. Cílem léčby diabetiků je snížení celkové i kardiovaskulární (KV) mortality a morbidity, prevence mikrovaskulárních komplikací, dobrá kvalita života včetně prevence akutních komplikací a zpomalení selhávání β‑buněk. Prostředky k dosažení těchto cílů zahrnují metabolickou kompenzaci DM, kompenzaci krevního tlaku (TK), léčbu dyslipidémie, dosažení optimální tělesné hmotnosti a realizaci správných režimových návyků. Prof. Grunberger uvedl, že v USA trpí diabetem zhruba 30 milionů osob (z populace > 320 milionů obyvatel). Ještě více alarmující je, že asi 90 milionů lidí má prediabetes. Pro národ představují náklady spojené s péčí o diabetiky velmi významnou část výdajů, v roce 2012 to bylo 265 miliard USD. Prof. Linhart ilustroval situaci na českých kardiologických pracovištích čísly, která ukazují podíl diabetiků mezi pacienty s ischemickou chorobou srdeční (ICHS) podstupujícími koronarografii. V průzkumu provedeném na II. interní klinice VFN v Praze mělo známý DM zhruba 25 procent těchto pacientů. Podle měření glykémie 90 minut po standardní snídani byl u dalších 10 procent zjištěn nediagnostikovaný DM a u 25 procent prediabetes. Prof. Češka zdůraznil polymorbiditu diabetiků a překrývání interních oborů při péči o tyto pacienty.

Kardiovaskulární riziko u diabetiků 2. typu

Doc. Prázný zdůraznil, že hyperglykémie je rizikový faktor mikrovaskulárních i makrovaskulárních onemocnění. Pacienti s DM mají dvojnásobnou mortalitu v porovnání s nediabetiky a kombinace DM a infarktu myokardu (IM) zvyšuje mortalitu dokonce čtyřikrát (graf 1). Skutečnost, že diabetici po IM mají horší prognózu, ukázala i metaanalýza dat téměř 88 000 pacientů s ICHS ze čtrnácti studií se statiny. Riziko KV příhod bylo u diabetiků léčených statinem významně vyšší než u nediabetiků. Jak řekl prof. Grunberger, v USA je nově diagnostikovaný diabetik považován za pacienta s vysokým KV rizikem ode dne stanovení diagnózy. Automaticky se předpokládá, že jde již o pacienta s rozvinutou aterosklerózou, který má navíc často další rizikové faktory, jako je obezita, hypertenze a dyslipidémie. Otázkou tedy je, zda jde o pacienta s vysokým, nebo s velmi vysokým KV rizikem. Kategorie nízkého KV rizika u diabetiků neexistuje. Prof. Škrha upozornil na to, že záchyt DM v době klinických příznaků znamená pozdní diagnózu, protože ke změnám dochází již u zcela asymptomatických pacientů řadu let před rozvojem příznaků. Dnes čelíme problému časného záchytu diabetu. Prof. Linhart přiblížil účastníkům pohled na diabetiky v péči kardiologa. Jde většinou o pacienty s aterosklerotickým postižením více koronárních tepen, často v distálních segmentech. Vaskulární intervence u takových pacientů bývají špatně proveditelné a po revaskularizaci je dosahováno významně horších výsledků než u nediabetiků.

Léčba hypertenze u diabetiků

Jak řekl prof. Widimský, prevalence hypertenze v ČR v letech 2006–2009 činila 47,8 procenta u mužů a 33,7 procenta u žen a výrazně stoupá s věkem, zejména po 55. roce. Častý je současný výskyt DM a hypertenze, který činí u mužů 7,1 procenta (ve věkové skupině 55–64 let 16,1 procenta) a u žen 5,7 procenta (ve věku 55–64 let 15,7 procenta). Kompenzace hypertenze je u DM zásadním opatřením. Podle doporučení České společnosti pro hypertenzi je antihypertenzní léčba u diabetiků vhodná v případě vysokého i normálního tlaku. Preferovány jsou blokátory RAS, které jsou jednoznačnou volbou v případě proteinurie. Cílová hodnota TK je kolem 130/80 mm Hg. Podle evropských doporučení je cílová hodnota TK u diabetiků < 140/85 mm Hg a v případě proteinurie < 130/85 mm Hg (u osob starších 80 let STK 140–150 mm Hg). K dosažení takového cíle je často nutná kombinace antihypertenziv. Vzhledem k vysokému počtu léků, které diabetici s hypertenzí z důvodu řady průvodních chorob užívají, je velmi nízká compliance s léčbou. V metaanalýze dat od 4 783 hypertoniků z klinických studií IV. fáze přerušilo antihypertenzní léčbu v prvním roce zhruba 50 procent pacientů. Compliance mohou zvýšit fixní kombinace léků, což bylo u antihypertenziv jasně prokázáno. U diabetiků je z důvodu aditivních účinků upřednostňována kombinace inhibitoru RAS s blokátorem Ca kanálů. Přínos této kombinace v prevenci KV příhod a celkové i KV mortality je doložen silnými důkazy z klinických studií. Pokud je nutná trojkombinace antihypertenziv, je vhodnou volbou diuretikum v malé dávce; jako další lék do čtyřkombinace je výhodné přidat nízkou dávku spironolaktonu. KV riziko ovlivňují také podávaná antidiabetika. Zatímco většina antidiabetik má na TK neutrální vliv, k jeho snížení přispívají analoga GLP‑1 a inhibitory SGLT‑2 (viz tabulku). Např. ve 12týdenní studii empagliflozin významně snížil průměrný 24hodinový systolický TK (STK), a to o 3,0 mm Hg v dávce 10 mg a o 3,7 mm Hg v dávce 25 mg (obě dávky p < 0,001). Prof. Widimský připomněl také důležitost nefarmakologické léčby hypertenze a komplexní intervenci všech dalších KV rizikových faktorů. Prof. Pelikánová uvedla, že podle doporučení České diabetologické společnosti je cílovou hodnotou TK u diabetiků 130/80 mm Hg. Prof. Tesař připomněl nepříznivé účinky, jaké může mít příliš intenzivní snižování TK, např. zvýšení výskytu akutního zhoršení renální funkce, koronární hypoperfuze nebo závratě vedoucí ke špatné compliance. Prof. Linhart zdůraznil význam způsobu měření TK, který může ovlivnit výsledek o 7–10 mm Hg. Prof. Češka upozornil, že jen velmi malá část pacientů stanovených cílových hodnot TK skutečně dosáhne. Prim. Veselý zmínil, že cílové hodnoty STK 140 mm Hg dosáhne jen asi 30 procent hypertoniků a hodnoty 130 mm Hg jen dvě až deset procent. V průzkumu v broumovské nemocnici užívalo ze sta po sobě jdoucích diabetiků 66 nejméně tři antihypertenziva, 42 nejméně čtyři antihypertenziva a 21 alespoň pětikombinaci těchto léků. Jak dodal prof. Widimský, podle posledních údajů potřebuje čtyřkombinaci antihypertenziv každý čtvrtý pacient s hypertenzí a tři až čtyři procenta užívají dokonce kombinaci sedmi léků. Mezi pacienty s těžkou hypertenzí patří většinou diabetici. Prof. Grunberger poukázal na studii ACCORD, kde se ve skupině s intenzivní kompenzací TK podařilo dosáhnout průměrného STK na konci sledování 119 mm Hg. Oproti skupině s běžnou léčbou nepřinesla tato intenzivní kompenzace TK snížení výskytu KV příhod, je ovšem třeba vzít v úvahu, že průměrný STK na konci studie ve skupině s běžnou léčbou činil 133 mm Hg.

Jak léčit diabetickou dyslipidémii

Dalšímu KV rizikovému faktoru u diabetiků se věnoval prof. Češka. Diabetická dyslipidémie je charakterizována nízkou koncentrací HDL cholesterolu, zvýšeným množstvím malých denzních LDL částic a triglyceridů. Diabetik s dyslipidémií by měl být pokud možno vždy léčen statinem. Studie CARDS ukázala, že podávání atorvastatinu snížilo u diabetiků s dyslipidémií relativní riziko KV příhod o 37 procent, což znamenalo prevenci 83 příhod za necelých pět let léčby. Je prokázáno, že statiny příznivě ovlivňují prognózu diabetiků. Metaanalýza 18 686 diabetiků léčených statiny ukázala, že na každé snížení LDL cholesterolu o 1 mmol/l je dosaženo poklesu výskytu koronárních příhod o 22 procent, provedených revaskularizací o 25 procent, cévních mozkových příhod (CMP) o 21 procent a úmrtí na ICHS o 22 procent (graf 2). Dalším vhodným přípravkem v léčbě dyslipidémie u DM je ezetimib, který ve studii IMPROVE IT po přidání k simvastatinu významně snížil výskyt KV v průběhu sedmi let především u diabetiků. U diabetiků se zvýšenou koncentrací triglyceridů (> 2,3 mmol/l) a sníženým HDL cholesterolem (< 0,9 mmol/l) jsou významným přínosem fibráty. Přidání fenofibrátu k simvastatinu ve studii ACCORD vedlo u těchto pacientů k absolutnímu snížení rizika KV příhod o 4,95 procenta. Dávky je třeba individualizovat dle věku pacienta a primární nebo sekundární prevence. Terapeutickým postupem je buď postupné zvyšování dávky, anebo naopak agresivní zahájení léčby vysokou dávkou s jejím následným snižováním. Jak poznamenal prof. Grunberger, v USA je při stanovení diagnózy všem diabetikům automaticky nasazen statin, jelikož jde o pacienty s vysokým nebo velmi vysokým KV rizikem. Při podávání statinů je z hlediska snížení KV rizika dosahováno stejných výsledků u diabetiků i u nediabetiků. Navíc není třeba se obávat velkého snížení LDL cholesterolu a je možné začít agresivní dávkou. Diskutuje se o tom, zda je důležitější dosažení cílové hodnoty LDL cholesterolu, nebo relativní pokles jeho koncentrace, protože statiny jsou schopné ji snížit o padesát procent.

Srdeční selhání u diabetiků

Prof. Linhart připomněl, že DM představuje významné riziko pro rozvoj srdečního selhání (SS). Prognóza diabetiků se SS je velmi nepříznivá a znamená téměř desetinásobné zvýšení mortality (graf 3). Kromě klasických příčin SS, jako je ICHS nebo hypertenze, je jednou z příčin SS u DM diabetická kardiomyopatie. Ta vzniká v důsledku makrovaskulárního postižení (počet koronárních tepen s významným postižením je u diabetiků vyšší než u nediabetiků), poškození koronární mikrocirkulace, metabolického poškození myokardu (např. z důvodu zvýšené utilizace mastných kyselin, glukotoxicity, lipotoxicity), ale i v důsledku antidiabetické léčby. Na rozvoji diabetické kardiomyopatie se podílí i hypertenze a renální poškození navozené DM nebo diabetická neuropatie (autonomní dysfunkce).

Diabetes a ledviny

Jak zdůraznil prof. Tesař, s progresí diabetického onemocnění ledvin progreduje i KV riziko. Alespoň mírné zpomalení glomerulární filtrace (eGFR) lze zjistit u většiny diabetiků. Při poklesu renální funkce stoupá KV riziko exponenciálně. Prevence vzniku nebo zpomalení progrese renálního onemocnění znamená i snížení KV rizika. Proto je u diabetiků vhodné volit léky, které nezhoršují renální funkce. Ukázalo se, že podávání derivátů sulfonylurey riziko progrese renálního postižení zvyšuje. V retrospektivní studii z roku 2012, která hodnotila vliv perorálních antidiabetik na funkci ledvin, bylo u kohorty 93 577 diabetiků léčených perorálními antidiabetiky se vstupní eGFR > 1 ml/s hodnoceno riziko poklesu eGFR o 25 procent a rozvoj konečného stadia renálního selhání. Pacienti léčení deriváty sulfonylurey měli o 20 procent vyšší riziko sledovaného parametru než pacienti léčení metforminem. Při volbě antidiabetik je třeba mít také na paměti, že funkce ledvin diabetiků je nestabilní, je nutno počítat s akutním zhoršením při užívání léků, průvodních chorobách a komplikacích a jiných terapeutických intervencích. Bylo prokázáno, že riziko akutního zhoršení funkce ledvin stoupá již při mírném snížení eGFR a je vždy větší u diabetiků než u nediabetiků (graf 4). Nestabilní renální funkce zhoršuje možnost správného snižování dávek léků, včetně perorálních antidiabetik. Proto je vhodné přednostně volit léky, jejichž dávkování na funkci ledvin nezávisí. Linagliptin je jediný DPP‑4 inhibitor, který není primárně vylučován ledvinami. Renální exkrece linagliptinu činí pouze pět procent v porovnání se 75–87 procenty u ostatních gliptinů. Znamená to, že linagliptin je vhodný i u diabetiků se sníženou eGFR, ale rozhodně není chybou jeho podávání při dobré renální funkci. U každého diabetika bychom měli znát eGFR, což je důležitější parametr než sérová koncentrace kreatininu.

Účinnost DPP‑4 inhibitorů

Téma kompenzace glykémie otevřel prof. Grunberger. Jak uvedl, v současné době si můžeme dovolit luxus používat v léčbě DM přípravky, které nejen účinně snižují glykémii, ale současně mají příznivý vliv na tělesnou hmotnost (graf 5) a minimální riziko hypoglykémií. Takovou skupinou léků jsou inhibitory DPP‑4, jejichž účinnost při snižování glykovaného hemoglobinu (HbA_1c) byla prokázána jak v monoterapii, tak při přidání k metforminu nebo ke kombinaci metformin + derivát sulfonylurey. Jejich přínos v kombinované léčbě vysvětluje odlišný mechanismus účinku. Dvouletá studie z roku 2012, která porovnávala linagliptin s glimepiridem, ukázala srovnatelnou účinnost obou přípravků při snižování HbA_1c, ovšem s významně nižším výskytem hypoglykémií a s úbytkem tělesné hmotnosti při užívání linagliptinu.

Účinnost inhibitorů SGLT‑2

Účinkům gliflozinů se věnoval doc. Prázný. Ukázal, že tyto léky účinně snižují HbA_1c po přidání k metforminu i k inzulinu, a to v dávce 10 i 25 mg. Ve srovnávací studii s glimepiridem bylo prokázáno, že účinnost inhibitorů SGLT‑2 je zachována i po dvou letech podávání. Empagliflozin dosáhl po 104 týdnech léčby o 11 mmol/mol nižší koncentrace HbA_1c než glimepirid (p = 0,026). Glifloziny navíc účinně snižují tělesnou hmotnost, což bylo v porovnání s placebem prokázáno po přidání k metforminu i k inzulinu. V již zmíněné srovnávací studii byl rozdíl mezi změnou tělesné hmotnosti při léčbě empagliflozinem a glimepiridem po dvou letech –4,6 kg (p < 0,0001). Léčba glifloziny je také spojena s poklesem TK. U empagliflozinu byl prokázán průměrný pokles STK o 4 mm Hg a DTK o 1 mm Hg v porovnání s placebem. Tyto výsledky potvrzují i data z reálné klinické praxe v ČR, kde empagliflozin u 78 diabetiků snížil HbA_1c o 11,9 mmol/mol, hmotnost o 3,4 kg a TK o 4,6/0,5 mm Hg (graf 6).

Bezpečnost inhibitorů DPP‑4 a SGLT‑2

Doc. Prázný neopomněl otázku bezpečnosti uvedených antidiabetik. Vyzdvihl nízké riziko hypoglykémií, které je při léčbě linagliptinem v porovnání s glimepiridem 4,8× nižší a při léčbě empagliflozinem šestkrát nižší (graf 7). Dále bylo prokázáno, že linagliptin nezvyšuje riziko KV příhod (úmrtí z KV příčin, nefatální IM, nefatální CMP nebo hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris) v provedených klinických studiích. Bezpečnost empagliflozinu hodnotila studie EMPA‑REG OUTCOME zahrnující přes sedm tisíc pacientů. Při porovnání s placebem empagliflozin v dávce 10 mg ani 25 mg významně nezvýšil výskyt močových infekcí, hypoglykémie, deplece objemu tekutin ani zlomenin. Výskyt diabetické ketoacidózy při léčbě empagliflozinem nepřesáhl 0,1 procenta a byl srovnatelný s placebem. Zjištěn byl zvýšený výskyt genitálních infekcí, které ovšem velmi dobře reagovaly na léčbu a nejsou důvodem pro vysazení gliflozinů.

Diabetická ketoacidóza u inhibitorů SGLT‑2

Jak uvedl prof. Škrha, v odborné literatuře se vyskytly pouze jednotlivé popsané kasuistiky pacientů s diabetickou ketoacidózou při léčbě canagliflozinem, empagliflozinem a dapagliflozinem. Při léčbě inhibitory SGLT‑2 dochází s poklesem glykémie a inzulinémie ke zvýšení lipolýzy a mobilizaci volných mastných kyselin, tedy ke zvýšení β‑oxidace mastných kyselin a ketogenezi. Výsledkem může být ketony indukovaná nauzea, snížený přísun energie, zvracení a ztráty tekutin. Glykémie ovšem zůstává v rozmezí normálních hodnot a i těžká ketoacidóza může být normoglykemická. V prevenci tohoto stavu je nutné:

| správně indikovat glifloziny,

| nesnižovat dávku inzulinu o víc než 25 procent,

| poučit pacienta, aby při potížích (nauzea, zvracení) kontaktoval ošetřujícího lékaře,

| zajistit dostatečný přísun tekutin,

| nesnižovat příliš dávku sacharidů.

Euglykemická diabetická ketoacidóza je při léčbě glifloziny raritní situace, je ale třeba na ni myslet, v případě jejího vzniku inhibitor SGLT‑2 vysadit, zajistit podání inzulinu a dostatečný přívod tekutin.

Prof. Grunberger uvedl, že na výroční konferenci Americké diabetologické společnosti (ADA) v říjnu 2015 byly na základě zpráv z roku 2014 a rozšířeného varování FDA i EMA o riziku ketoacidózy při léčbě glifloziny shrnuty všechny případy zaznamenané farmaceutickými společnostmi i lékaři. Z jednání vyplynul jednoznačný závěr, že přínos léků předčí zjištěné riziko. Každý z případů ketoacidózy byl vysvětlen a zjistilo se, že v řadě případů měl tento stav jinou příčinu (např. konzumaci alkoholu nebo stres).

Ovlivnění kardiovaskulární mortality antidiabetiky

Doc. Prázný připomněl, že ve studiích SAVOR‑TIMI 53, EXAMINE, TECOS, ELIXA se nepodařilo prokázat významný vliv antidiabetik na primární KV sledované parametry. Proto vzbudily velké nadšení výsledky studie EMPA‑REG OUTCOME, která hodnotila vliv empagliflozinu přidaného ke standardní léčbě diabetiků 2. typu s vysokým KV rizikem na KV morbiditu a mortalitu. EMPA‑REG OUTCOME byla prospektivní, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie provedená v 590 centrech 42 zemí, která probíhala od září 2010 do dubna 2015. Zahrnovala 7 020 pacientů randomizovaných v poměru 1 : 1 : 1 k podávání empagliflozinu v dávce 10 mg nebo 25 mg nebo placeba navíc ke standardní léčbě. Primárním sledovaným parametrem byla doba do prvního výskytu fatální KV příhody, nefatálního IM nebo nefatální CMP (tzv. 3‑point MACE), sekundárním sledovaným parametrem byl tzv. 4‑point MACE, který navíc zahrnoval hospitalizaci pro nestabilní anginu pectoris.

Výsledky ukázaly, že přidání empagliflozinu v obou dávkách ke standardní léčbě vedlo ke snížení primárního sledovaného parametru o 14 procent (HR = 0,86; 95% CI 0,74–0,99; p < 0,0382), resp. o 15 procent při dávce 25 mg a o 14 procent při dávce 10 mg. KV mortalita klesla o 38 procent (HR = 0,62; 95% CI 0,49–0,77; p < 0,0001) a celková mortalita o 32 procent (95% CI 0,57–0,82; p < 0,0001), což znamená obrovský přínos (graf 8). KV mortalitu snížil empagliflozin bez ohledu na současně podávanou medikaci a výsledky byly srovnatelné u obou dávek (10 i 25 mg).

Ovlivnění srdečního selhání empagliflozinem

Prof. Linhart upozornil, že podle posledních důkazů mohou být některá antidiabetika, jako jsou glitazony, saxagliptin nebo alogliptin, spojena se zvýšeným rizikem srdečního selhání. Jiná antidiabetika mají na výskyt SS neutrální vliv a další přípravky vykazují trend k poklesu tohoto rizika. Např. studie TECOS ukázala, že sitagliptin nemá vliv na četnost hospitalizací z důvodu SS. Ve studii EMPA‑REG OUTCOME empagliflozin tento parametr významně snížil, a to o 35 procent (95% CI 0,50–0,85; p = 0,002) v porovnání s placebem (graf 9). Přínos byl prokázán jak u pacientů s anamnézou SS, tak bez této diagnózy při vstupu do studie. Kromě toho empagliflozin významně zkrátil dobu do zahájení léčby kličkovými diuretiky (HR = 0,62; 95% CI 0,53–0,73; p < 0,001). Dnes tedy můžeme říci, že riziko SS významně snižuje léčba ACEI a také léčba empagliflozinem. Do doby, než budou k dispozici výsledky KV studií s ostatními glifloziny, ovšem nelze mluvit o tzv. class efektu. Prof. Grunberger v následné diskusi zdůraznil, že příznivý vliv empagliflozinu na KV rizikové faktory se v této studii projevil velmi záhy po nasazení léčby, což je u antidiabetika dosud nevídaný přínos. Na dotaz o vlivu empagliflozinu na výskyt CMP odpověděl doc. Prázný, že fatální MP byla zahrnuta do primárního sledovaného parametru a výsledky týkající se fatálních i nefatálních CMP ukázaly neutrální vliv empagliflozinu

Ovlivnění nefropatie empagliflozinem

Prof. Tesař prezentoval výsledky studie EMPA‑REG OUTCOME týkající se renálních sledovaných parametrů; tyto výsledky dosud nebyly publikovány v odborných časopisech. Parametry zahrnovaly nově vzniklou nebo zhoršující se nefropatii, nový rozvoj makroalbuminurie UACR > 300 mg/g, zdvojnásobení sérového kreatininu provázené poklesem eGFR ≤ 45 ml/min/1,73 m2, zahájení náhrady funkce ledvin a smrt z důvodu renálních onemocnění. Léčba empagliflozinem byla spojena se snížením rizika nově vzniklé nebo zhoršující se nefropatie o 39 procent (95% CI 0,53–0,70; p < 0,0001), nově vzniklé makroalbuminurie o 38 procent (95% CI 0,54–0,72; p < 0,0001), zdvojnásobení sérového kreatininu o 44 procent (95% CI 0,39–0,79; p = 0,0009) a zahájení náhrady funkce ledvin o 55 procent (95% CI 0,21–0,97; p = 0,0409), což v této studii znamenalo 14 pacientů, kteří byli uchráněni hemodialýzy (graf 10). Z tohoto výsledku zjevně vyplývá nákladová efektivita léčby empagliflozinem. Riziko tzv. tvrdého složeného renálního sledovaného parametru, který zahrnoval zdvojnásobení sérového kreatininu, zahájení náhrady funkce ledvin a smrt z důvodu renálních onemocnění, kleslo při léčbě empagliflozinem o 46 procent (95% CI 0,40–0,75; p < 0,001). Podávání empagliflozinu bylo také spojeno s pomalejším poklesem glomerulární filtrace. Prof. Tesař vysvětlil tyto výsledky hemodynamickým působením empagliflozinu přímo v ledvinách. Obnovením tubuloglomerulární zpětné vazby empagliflozin navozuje vazokonstrikci aferentní arterioly a snižuje glomerulární hypertenzi. Jak shrnul, empagliflozin je dnes jediným antidiabetikem, které snižuje KV mortalitu, celkovou mortalitu, výskyt srdečního selhání a brání progresi postižení ledvin.

Diabetologie v USA v roce 2016

Dopad, jaký měly výsledky studie EMPA‑REG OUTCOME na vývoj preskripce antidiabetik v USA, přiblížil prof. Grunberger. Výsledky této studie byly prezentovány 17. září 2015 na kongresu Evropské diabetologické společnosti (EASD) ve Stockholmu. Od tohoto data byl zaznamenán významný vzestup preskripce empagliflozinu u praktických lékařů v USA z necelých devíti procent v září 2015 na 15,6 procenta v listopadu 2015, u endokrinologů dokonce z 15 procent na 27,2 procenta. V lednu 2016 vydala Americká endokrinologická společnost (ACE) jako reakci na tlak vyvolaný výsledky posledních studií nový algoritmus kontroly glykémie. Jak vysvětlil prof. Grunberger, již v předchozí verzi doporučení z ledna 2015 byly inhibitory SGLT‑2 mezi léky první či druhé volby v monoterapii i v kombinované léčbě. Nový algoritmus hned od zahájení terapie doporučuje dvoj‑ až trojkombinace antidiabetik, upřednostňuje léčbu, která nezvyšuje tělesnou hmotnost a nese minimální riziko hypoglykémie. Snahou léčby je předcházet rozvoji komplikací spíše než je řešit. Algoritmus není glukocentrický a zaměřuje se také na úpravu životního stylu, řešení obezity, hypertenze, dyslipidémie aj. V USA je dnes pro léčbu diabetu k dispozici více než 50 léků ve 12 kategoriích. Důležité je léčbu vybírat individuálně podle přínosu konkrétního léku pro konkrétního pacienta. Na dotaz prof. Svačiny, zda americký pacient zasahuje do vlastní léčby, prof. Grunberger potvrdil velký zájem diabetiků o problematiku jejich onemocnění, včetně zájmu o nejžhavější novinky a informace o lécích vázaných na lékařský předpis, na které je v USA možná reklama pro veřejnost. Pacientům ovšem chybějí odborné informace a komplexní pohled na celkový zdravotní stav. Zájem pacienta o vlastní chorobu je však příležitostí, kterou lze velmi dobře využít při edukaci.

Diabetologie v ČR v roce 2016

Prof. Pelikánová připomněla aktualizaci doporučeného postupu pro léčbu diabetu 2. typu České diabetologické společnosti platnou od 1. 1. 2016, která je rovněž reakcí na nové vědecké důkazy. Cílem léčby diabetu je prodloužení a zkvalitnění života nemocných s diabetem. Snahou je snížit celkovou mortalitu a morbiditu, zejména v souvislosti s KV a onkologickými chorobami, dlouhodobě udržet metabolickou kompenzaci, zpomalit vznik mikrovaskulárních komplikací a minimalizovat riziko makrovaskulárních komplikací. Součástí léčby je úspěšné zvládnutí hyperglykémie, obezity, hypertenze, dyslipidémie, tendence ke zvýšené agregabilitě trombocytů a akutních a chronických komplikací diabetu. Lékem první volby zůstává metformin. Do kombinace jsou doporučovány především analoga GLP‑1 a inhibitory DPP‑4, ale také glifloziny, které jsou považovány za vhodné léky pro pacienty s vysokým KV rizikem. Deriváty sulfonylurey jsou doporučeny až jako poslední volba. Aktualizace doporučení zahrnuje informaci, že dosavadní studie svědčí pro KV bezpečnost antidiabetik s inkretinovým působením s výjimkou saxagliptinu, jehož podávání zvýšilo ve studii SAVOR‑TIMI 53 počet hospitalizací pro srdeční selhání, a rovněž informace ze studie EMPA‑REG OUTCOME o snížení celkové mortality a rizika KV komplikací včetně SS při léčbě empagliflozinem.

Není čas ztrácet čas

Prim. Veselý se zamýšlel nad otázkou, kdy je u diabetika s KV onemocněním načase jednat. Předpokládaná délka života takových pacientů je významně zkrácena, průměrně o 4 380 dní (12 let). Dosud nás zřejmě trochu svazují výsledky studie UKPDS, ve které na rozdíl od závěrů studií s intenzivní kontrolou krevního tlaku nebyl prokázán významný přínos intenzivní kompenzace glykémie pro úmrtnost v souvislosti s diabetem, výskyt CMP ani pro celkovou úmrtnost. Hlavní přínos intenzivní kompenzace glykémie spočíval v redukci mikrovaskulárních komplikací a výskytu IM. Výsledky studie ACCORD následně vedly k paušalizaci těchto závěrů. Jaké rizikové parametry tedy můžeme léčbou změnit? Z pohledu kardiologa jde určitě o kompenzaci dyslipidémie, TK, trombocytů, ale také srdeční frekvence, fibrinogenu aj. Diabetologa bude především zajímat kompenzace glykémie, prevence inzulinové rezistence, mikrovaskulárních komplikací, postižení ledvin, diabetické nohy apod. Empagliflozin pokrývá požadavky na léčbu diabetiků jak ze strany kardiologů, tak ze strany diabetologů: kompenzuje glykémii, snižuje krevní tlak a brání vzniku inzulinové rezistence. Prediktorem nepříznivé prognózy diabetiků jsou také hospitalizace pro srdeční selhání. Proto u pacientů s velmi vysokým KV rizikem není čas čekat na rozvoj srdečního selhání ani dalších KV chorob, ale je třeba ihned intervenovat. Diabetikům běží čas.

MĚLI BYSTE VĚDĚT...

Hlavní závěry panelové diskuse se dají shrnout do čtyř bodů k zapamatování:

| Cílem léčby diabetika je prodloužení života a prevence komplikací.

| Všechny diabetiky je nutné považovat za pacienty s vysokým kardiovaskulárním rizikem.

| Lék, který dokáže snížit kardiovaskulární riziko, by měl užívat každý diabetik.

| Důkazy z klinických studií bychom měli co nejdříve promítnout do praxe.

Statiny některé pacienty nechrání

Tým vedený Mortonem Leibowitzem z telavivského výzkumného ústavu při zdravotní pojišťovně Kupat cholim klalit zveřejnil v lékařském časopise JAMA Internal Medicine výsledky studie, která dokazuje, že užívání statinů snižuje riziko vážných srdečních příhod u některých pacientů s ischemickou chorobou srdeční, ale u jiných pacientů s tímto onemocněním zůstává riziko navzdory užívání statinů nezměněné.

Do studie bylo zapojeno 31 619 pacientů s ischemickou chorobou srdeční, kteří aspoň z 80 procent dodržovali předepsaný léčebný režim s užíváním statinů. Mezi účastníky studie mělo 29 procent nízké hodnoty LDL cholesterolu (LDL‑C) (pod 70 mg/dl), u 53 procent dosahovaly koncentrace LDL‑C středních hodnot (od 70,1 do 100 mg/dl) a u 18 procent dobrovolníků byly naměřeny vysoké hodnoty LDL‑C (od 100,1 do 130 mg/dl). Celkem 9 035 pacientů mělo během studie vážnou srdeční příhodu nebo zemřelo.

Zajímavé byly výsledky analýz vztahu rizika vážné srdeční příhody k hodnotám LDL‑C. Nízké koncentrace LDL‑C neměly ve srovnání se středními hodnotami statisticky významný vliv na výskyt vážných srdečních příhod. Pacienti se středními hodnotami LDL‑C však čelili průkazně nižšímu riziku vážné srdeční příhody v porovnání s pacienty s vysokou koncentrací.

Autoři studie sami poukazují na poměrně malý počet zahrnutých pacientů a na fakt, že u účastníků studie již byla rozvinuta ischemická choroba srdeční. Přesto vyslovují závěr, že „výsledky nepodporují absolutní pravidlo, podle kterého jsou nižší koncentrace LDL‑C lepší pro všechny pacienty v sekundární prevenci“.

Prof. Ing. Jaroslav Petr, DrSc.

Zdroj: Medical Tribune