„Krásný nový svět“ imunoterapie

Již loňské zasedání ASCO bylo ve znamení nástupu imunoterapie. Před rokem šlo o konečné potvrzení průlomu ve využití imunitního systému v léčbě zhoubných nádorů, kterého se po desetiletích vytyčování slepých cest podařilo dosáhnout. Akademický sektor i farmaceutické společnosti tímto směrem investují obrovské množství energie i finančních prostředků. To se zúročuje v nebývalé akceleraci vývoje, a tak účastníci letošního kongresu ASCO byli zaplaveni úplným tsunami nových informací.

Snad všechny sekce výročního zasedání ASCO zaměřené na imunoterapii měly své posluchače, kterým nevadilo, že už na ně nezbylo místo k sezení. Potvrzují se data, že dosažené odpovědi jsou velmi často dlouhodobé, kdy se podstatná část pacientů nachází v remisi po léta. Objevují se další látky i další mechanismy imunoterapeutického působení. Možné indikace se rozšiřují od melanomu na celé spektrum nádorů, včetně těch velmi obtížně léčitelných. Jsou zveřejňovány první výsledky hodnocení z kombinací. V neposlední řadě je pak již patrný postup studií od inoperabilního metastazujícího onemocnění do časnější fáze.

Poslední aspekt je důležitý vzhledem k předpokladu ze základního výzkumu, že imunoterapie má největší potenciál, dokud imunitní systém není vyčerpaný. V tomto směru průlomovou prací je dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie třetí fáze EORTC 18071. Ta analyzovala dopad ipilimumabu na přežití bez relapsu onemocnění v adjuvanci u melanomu. Jejím hlavním závěrem je, že adjuvantní terapie po kompletní chirurgické resekci snížila relativní riziko rekurence nádoru o 25 procent. „Jde o slibnou léčbu – viděli jsme při ní podstatně méně rekurencí, a to u pacientů, kteří jsou ve vysokém riziku relapsu,“ řekl hlavní autor studie, profesor Alexander Eggermont, ředitel Institutu Gustave Roussy ve Francii. „V posledních letech jsme svědky nástupu řady nových terapeutických možností u pokročilého melanomu. Tato studie s ipilimumabem je první, která ukazuje, že má smysl nové léky dát dříve v průběhu onemocnění, kdy mohou přinést větší prospěch s potenciálem vyléčit více pacientů,“ dodal s tím, že imunoterapie ipilimumabem je schválená jak v Evropě, tak v USA pro léčbu inoperabilního metastazujícího melanomu (tedy stadium IV), avšak v nižší dávce než ve zmíněné studii.

V prezentované studii 951 pacientů s chirurgicky léčeným kožním melanomem stadia III dostávalo buď placebo, nebo ipilimumab. Ipilimumab v dávce 10 mg/kg byl podán ve čtyřech infuzích s týdenním rozestupem a tato léčba pokračovala v tříměsíčním intervalu po dobu tří let. Medián sledování byl 2,7 roku. Bylo zaznamenáno 294 rekurencí ve skupině s placebem a 234 v rameni s aktivní látkou. Po třech letech byl podíl pacientů bez známek rekurence 34,8 versus 46,5 procenta ve prospěch ipilimumabu. Dopad imunonoterapie na přežití bez relapsu byl pozorován jak u pacientů s mikrometastázami, tak u nemocných s makroskopickými metastázami v lymfatických uzlinách, kteří jsou v nejvyšším riziku rekurence. Výskyt nežádoucích účinků daných imunitní manipulací byl poměrně vysoký. „Odpovídal však tomu, co již známe ze studií u inoperabilního melanomu. U naprosté většiny pacientů byly nežádoucí účinky zvládnutelné a reverzibilní. Určitou výjimku tvoří endokrinopatie, kde v některých případech byla nutná dlouhodobá hormonální substituce,“ uvedl prof. Eggermont. Data o celkovém přežití zůstávají zaslepena a budou prezentována později.

PD‑1 – velké naděje založené na reálných datech

Ipilimumab je prvním lékem, který působí tím, že blokuje tzv. kontrolní body – checkpointy na povrchu lymfocytů, které brzdí imunitní protinádorovou reakci. V jeho případě jde o CTLA‑4 (cytotoxic T lymphocyte‑associated antigen 4). Dalším bodem, jehož zablokování umožňuje překonat nádorem působenou imunosupresi a pozitivně ovlivnit funkci T‑lymfocytů v protinádorové aktivitě, je PD‑1 (membránový protein programované buněčné smrti). Ten se na rozdíl od CTLA‑4 uplatňuje lokálně, v mikroprostředí nádoru. Snad ještě nikdy nebyl nástup nové lékové skupiny v onkologii spojen s takovým očekáváním a s takovými nadějemi, jako je tomu v případě anti‑PD‑1 terapie.

Tomu odpovídal zájem o nové poznatky popisující efektivitu a bezpečnost kombinace ipilimumabu a protilátky proti PD‑1 nivolumabu u nemocných s pokročilým melanomem. V tomto případě šlo o extenzi studie fáze I, jejíž první výsledky byly na ASCO publikovány loni. Aktualizovaná data ukázala, že současná terapie těmito dvěma léky vede k bezprecedentnímu mediánu přežití téměř tři a půl roku (40 měsíců). „Přitom ještě před několika málo lety medián přežití pacientů s pokročilým melanomem nepřesáhl rok a jen 20 až 25 procent nemocných přežilo dva roky,“ řekl hlavní investigátor studie Mario Sznol z Yale School of Medicine v New Haven. „Tyto výsledky jsou skutečně povzbudivé, bude ale zapotřebí randomizovaná studie fáze III, která naše závěry validuje.“

V této studii bylo zařazeno 94 pacientů s inoperabilním melanomem ve stadiu III nebo IV. Přibližně polovina měla velmi pokročilé onemocnění (stadium M1c). Celkem 45 procent bylo předléčeno nejméně jednou linií systémové léčby.

Do studie nejprve vstoupilo 53 pacientů rozdělených do čtyř kohort s různým dávkováním.

Tito nemocní dostávali ipilimumab a nivolumab každé tři týdny po čtyři cykly, pak byl podáván nivolumab samotný každý třetí týden opět po čtyři cykly. Po 24. týdnu ti nemocní, kteří neměli progresi onemocnění nebo závažné nežádoucí účinky, pokračovali v kombinaci nivolumab a ipilimumab jednou za 12 týdnů po osm cyklů.

Celkem 22 z těchto 53 pacientů (41 procent) odpovědělo na terapii, devět pacientů (17 procent) dosáhlo kompletní remise. Zmenšení nádoru přitom bylo rychlé a výrazné. V 36. týdnu mělo 42 procent nemocných redukci nádorové hmoty větší než 80 procent. Odpovědi byly dlouhodobé – 18 z 22 (82 procent) přetrvávalo v čase analýzy. Bez ohledu na dávku přežívalo jeden rok 85 procent nemocných, dva roky pak 79 procent. Medián délky přežití byl 39,7 měsíce.

U dávky nivolumabu 1 mg/kg a ipilimumabu 3 mg/kg přežívalo rok dokonce 94 procent nemocných, dva roky pak 88 procent. Tato dávka je testována v probíhajících studiích druhé a třetí fáze, do nichž už byl nábor ukončen. Pokud jde o bezpečnostní profil, imunitní nežádoucí účinky byly častější, než bylo pozorováno v předešlých studiích s ipilimumabem nebo nivolumabem v monoterapii, avšak tyto problémy byly téměř u všech pacientů zvládnutelné.

Klinické odpovědi byly zaznamenány bez ohledu na status mutace BRAF nebo míru exprese ligandu PD‑L1, o níž se soudí, že by mohla být prediktivním faktorem pro účinnost anti‑PD‑1 léčby. Autoři studie budou pokračovat ve sledování všech kohort pacientů včetně separátní skupiny 41 nemocných, kteří dostávali kombinaci ipilimumabu a nivolumabu každé tři týdny po dobu čtyř cyklů a pak pouze nivolumab samotný každé dva týdny po dva roky.

„Monoterapie metastazujícího melanomu zacílená na CTLA‑4 nebo na PD‑1 znamenala v uplynulých letech významný přínos. Tato studie se zaměřila na současnou blokádu těchto dvou bodů a její možnost dále zlepšit osud pacientů s tímto onemocněním,“ shrnuje v expertním stanovisku ASCO Steven O’Day. „Aktualizace dat první skupiny 53 pacientů léčených ipilimumabem a nivolumabem potvrdila pokračující pozitivní očekávání a přinesla významný klinický benefit s delším přežitím, než jsme dosud vídali. Studie fáze III je nezbytná, aby tento benefit potvrdila, a také je nutné porovnání se sekvenční léčbou oběma léky. Potřebujeme také vědět více o tom, jak se kombinace projevuje v přídatné toxicitě,“ dodal.

Kromě nivolumabu jsou v pokročilé fázi klinických studií i další látky z této nastupující lékové skupiny. Na ASCO se na startovní čáru k finiši před schválením postavil pembrolizumab (dříve označovaný jako lambrolizumab nebo MK‑3475). I u něj klinické hodnocení začalo u pokročilého melanomu. Na ASCO se hovořilo především o datech z největší studie fáze I, která kdy u melanonu proběhla. Vstoupilo do ní 411 pacientů. Byli rozděleni do sedmi kohort s různým dávkováním a různými vstupními kritérii. I zde šlo o jednoznačné potvrzení životaschopnosti principu inhibice PD‑1. Jeden rok přežívalo 69 procent pacientů, medián trvání odpovědí ještě nebyl dosažen – v době uzavření dat pro tuto analýzu přetrvávalo 88 procent odpovědí. Léčba pembrolizumabem byla efektivní u i u nemocných předléčených ipilimumabem.

Ven ze zmapované zóny melanomu

Melanom z hlediska imunoterapie představuje jakýsi modelový nádor, jeho imunogenicita je nezpochybnitelná. Klinické hodnocení anti‑PD‑1 terapie se už ale neomezuje jen na toto relativně probádané pole. Probíhající studie u ostatních solidních nádorů se počítají na stovky. Robert Motzer z Memorial Sloan Kettering Cancer Center prezentoval výsledky studie fáze II hodnotící nivolumab u renálního karcinomu. Na tuto léčbu odpovědělo přibližně 20 procent z celkového počtu 160 pacientů, jeden rok přežívalo 70 procent nemocných. Jak R. Motzer uvedl, tyto výsledky jsou lepší než ve studiích fáze III u léků, které jsou již povoleny pro léčbu karcinomu ledviny, což dává důvod v klinickém hodnocení dále pokračovat.

Další z protilátek je již zaměřená na ligand, na který se PD‑1 váže. Zatím se označuje jako MPDL3280A a na ASCO byla představena data u dost často opomíjené diagnózy – metastazujícího karcinomu močového měchýře. Ta jsou natolik přesvědčivá, že FDA léku udělil statut „Breakthrough Therapy“, což umožní jeho rychlejší postup schvalovacím řízením.

Zdroj: Medical Tribune