Kolorektální den v Plzni již podruhé
Onkologická a radioterapeutická klinika Fakultní nemocnice v Plzni uspořádala 17. května ve svých prostorách druhý letošní onkologický den, tentokrát věnovaný kolorektálnímu karcinomu (CRC). Již tradičně se jednalo o multidisciplinární setkání onkologů, chirurgů, patologů a genetiků, kteří se na diagnózu C18 a C20 dívají svým úhlem pohledu. Kromě přednášejících z ORAK a spřátelených plzeňských pracovišť přijali pozvání k účasti i hosté z Masarykova onkologického ústavu a Fakultní nemocnice V Brně, Všeobecné fakultní nemocnice v Praze a Fakultní nemocnice Hradec Králové. Naše onkology může těšit, že Česká republika opustila nelichotivé první místo v incidenci CRC a podle dat z roku 2008 klesla „až“ na místo páté. V přednáškách mimo jiné zaznělo, jaká prevence je účinná a co udělat pro to, aby incidence a mortalita CRC klesly ještě níže. Pro čtenáře Medical Tribune jsme z bohatého programu třinácti odborných sdělení vybrali tři přednášky zabývající se obecně platnými zásadami i méně častými komplikacemi CRC.
Nůžky mezi incidencí a mortalitou se rozevírají
V úvodu 2. kolorektálního dne potvrdil přednosta ORAK profesor Jindřich Fínek, Ph.D., závažnost CRC, když řekl, že každoročně je toto onkologické onemocnění v České republice zjištěno u osmi tisíc nemocných. Polovina z nich pak vyžaduje péči onkologů, kteří tyto kandidáty na chemoterapii a cílenou terapii léčí pro pokročilé nebo metastatické onemocnění. „Je důležité si uvědomit, že Česká republika je zatížena vysokou incidencí CRC jak v mužské, tak v ženské populaci. Příznivou zprávou je, že křivka incidence se oplošťuje, dokonce mírně klesá. V posledních dvanácti letech dochází k rozevírání nůžek mezi incidencí a úmrtností na CRC. Podařilo se nám CRC přeměnit na dlouhodobě léčitelné onemocnění, pacienti mohou podstupovat více schémat chemoterapie i cílené léčby, prodlužuje se doba přežití, která v současné době atakuje hranici 30 měsíců. Jedinou negativní zprávou je, že tato terapie stále více zatěžuje plátce zdravotní péče, proto je namístě zaměřit se nejen na léčbu, ale také na prevenci,“ řekl v úvodu profesor Fínek.
Přednáškou o stručné epidemiologii a etiologii CRC navázal na profesora Fínka MUDr. Tomáš Svoboda, Ph.D., vedoucí lékař úseku TRT plzeňské Onkologické a radioterapeutické kliniky. CRC má několik základních forem. V 70 procentech případů se vyskytuje sporadický CRC, vznikající nejčastěji delecí supresorických genů APC, DCC a p53, zvýšenou expresí onkogenů ras, myc, src, erbB2 nebo mutací reparačních genů MLH1, MSH2, případně MSH6 a dalších.
Přibližně pět až deset procent CRC je typu hereditárního, ale i bez průkazu hereditárního syndromu se může CRC při kombinaci rizikových faktorů vyskytovat napříč celými rodinami ve 20 až 25 procentech případů. Vliv na incidenci CRC má tělesná aktivita přímo ovlivňující střevní peristaltiku a věk. Kolorektální karcinom se nejčastěji objevuje po 60. roce života, ale hereditární CRC v osmnácti letech není výjimkou. S věkem také roste podíl pravostranných nádorů. V hrubé incidenci CRC vede žebříček České republiky, stejně tak jako v případě renálního karcinomu, Plzeňský kraj, což ovšem neplatí o mortalitě. Je to bezesporu známka toho, že terapie je navzdory vysoké incidenci v Plzeňském kraji vedena úspěšně. Screening CRC nezměnil zastoupení jednotlivých stadií CRC v čase, v této oblasti nebylo dosaženo stejného úspěchu jako při screeningu nádorů prsu. „Protože hereditární faktory vzniku CRC zatím ovlivnit neumíme, o to více bychom se měli soustředit na faktory preventabilní,“ zdůraznil MUDr. Svoboda. „Kouření se v závislosti na dávce a délce podílí na úmrtí při karcinomu kolonu 16 procenty a při karcinomu rekta 22 procenty. Rozvoj CRC může ovlivnit i výživa. Redukce množství přijímaného tuku v potravě snižuje incidenci CRC. Sporný je vliv vlákniny a vynechání červeného masa z jídelníčku, jeho náhrada sójou je bez efektu. Dále se při vzniku CRC uplatňuje vliv alkoholu v dávce vyšší než 15 piv za měsíc, obezita a malá pohybová aktivita.“
Zajímavá je otázka chemoprevence. Již dlouhou dobu se hovoří o profylaktickém působení kyseliny acetylsalicylové, eventuálně COX‑2 inhibitorů na zvýšení apoptózy a potlačení angiogeneze jak před vznikem onemocnění, tak v jeho dalším průběhu. Ukazuje se, že pacienti užívající tyto látky méně často relabují. Podávání klasických vitaminových směsí a antioxidantů nemá větší význam. Bylo také prokázáno příznivé působení estrogenů, jejich dlouhodobé desetileté podávání vedlo k redukci rizika CRC až o 20 procent. Vliv má rovněž složení bakteriální střevní mikroflóry a přítomnost neabsorbovaných žlučových kyselin. Z hereditárních syndromů tvoří největší problém familiární adenomatózní polypóza (FAP), u ní riziko vzniku CRC dosahuje 100 procent. Trpět i jinými typy karcinomů než CRC mohou pacienti s Bloomovým syndromem (BS), podobně je tomu u hereditárních nepolypózních CRC (Lynch I a Lynch II) a několika dalších syndromů.
Jediný pozitivní efekt v prevenci CRC má kolonoskopie, mající v případě nálezu polypů i terapeutický význam, protože může být provedena endoskopická polypektomie. Většina recentní literatury se shoduje na tom, že dietní opatření význam nemají, podobně jako podávání kyseliny listové. Doplňky kalcia u čtvrtiny případů snižují výskyt pokročilejších lézí CRC. Pozitivní vliv může mít substituce hormonů a užívání kyseliny acetylsalicylové anebo COX‑2 inhibitorů (celecoxib), je však třeba pamatovat na nežádoucí GIT účinky. Základním nástrojem screeningu CRC v České republice jsou testy na okultní krvácení (OK). Test je dostupný jednou za dva roky všem osobám starším 50 let. V případě zjištění jakéhokoli krvácení je indikována koloskopie. Senzitivita takto provedeného screeningu by měla dosahovat 95 procent. Adresné zvaní do ordinací praktických lékařů, které od roku 2014 provádějí zdravotní pojišťovny, na rozdíl od screeningu nádorového onemocnění prsu bohužel příliš nefunguje. Účast se pohybuje kolem 50 procent, což je výrazně méně než v zahraničí. „V oblasti prevence CRC máme i řadu nejistot. Ukazuje se, že výrazně prediktivní význam nemá stanovení K‑ras, a proto lze v budoucnosti lze očekávat stanovení jiných markerů, například preformy tohoto faktoru Epi (Amfi)regulinu nebo insulin‑like growth factoru 1 (IGF‑1). Další otázkou je, zda by klasická terapie s folfoxem měla mít ideálně šest, nebo dvanáct cyklů. Například studie CALGB 80702 ukazuje, že šest cyklů by mohlo být dostačujících. Ve hře je i otázka adjuvantního podávání celecoxibu a kyseliny acetylsalicylové. Studie CALGB 89803 prokázala výrazné snížení relapsu při podávání aspirinu o 45 procent. Zdá se také, že riziko relapsu můžeme ovlivnit suplementací vitaminem D a cvičením, které pozitivně ovlivňuje peristaltiku. Změna hmotnosti obézního na vznik relapsu žádný vliv nemá, podobně jako vitaminace,“ konstatoval MUDr. Svoboda.
Jak intenzivní by mělo být následné sledování pacientů po CRC
MUDr. Jiří Tomášek, Ph.D., z Masarykova onkologického ústavu v Brně se ve svém sdělení zabýval otázkou intenzity následného sledování (follow up péče) u nemocných s CRC. Pacienty s CRC můžeme rozdělit do tří základních skupin: s lokalizovaným, s regionálně pokročilým a s metastatickým onemocněním. Pacienti z první a druhé skupiny jsou po resekci a případné adjuvanci ve většině případů uzdraveni a mají šanci na dlouhodobé přežití v kompletní remisi. Cílem onkologa by v tomto případě mělo být včas detekovat recidivu u asymptomatického pacienta, kdy jsou ještě metastázy resekovatelné a ovlivnitelné léčbou. Pokud se to podaří, získává pacient druhou naději na dlouhodobé přežití. Při dlouhodobém bezpříznakovém sledování by měl být nemocný ujištěn, že léčba byla úspěšná a že riziko návratu onemocnění s časem klesá. Jiná situace je u pokročilejších stadií CRC. „Pokud jsou metastázy lokalizované a resekovatelné, pohybuje se pětileté přežití mezi třiceti a padesáti procenty, desetileté v některých souborech až 25 procent. Výhled na přežití u chirurgicky neřešitelného metastatického CRC je významně horší,“ uvedl MUDr. Tomášek.
Jak tedy sledovat pacienty, aby byla včas odhalena recidiva, ale aby pacienti a zdravotní systém nebyli zbytečně zatíženi? Nemocní podstupují opakované krevní odběry, kolonoskopii, jsou vystaveni radiační zátěži při CT vyšetření a stresuje je psychická zátěž z častých kontrol a z čekání na výsledky, jež mohou být navíc i falešně pozitivní nebo negativní. Nemoc můžeme také zachytit ve stadiu, kdy už není vyléčitelná, ale pacient je asymptomatický, oznámení diagnózy pak dramaticky zasáhne do jeho života. Intenzivní sledování všech pacientů v kompletní remisi je navíc ekonomickou zátěží zdravotního systému. Proto je třeba správně vybrat follow up vyšetření a v čase je správně strukturovat. „U karcinomů s R0 resekcí je pravděpodobnost recidivy půl roku po operaci relativně nízká, následující tři roky exponenciálně roste a pak klesá. Přibližně 75 procent recidiv vzniká v prvních třech letech, proto by do této doby mělo být směrováno maximálně intenzivní sledování. Po pěti letech jsou relapsy relativně vzácné, takže provádět v této době pravidelně CT je vzhledem k radiační zátěži nepřiměřené riziko,“ řekl MUDr. Tomášek. Duplicitní CRC tvoří asi tři procenta všech rekurencí a riziko duplicity je v čase konstantní. Sledování pacienta z důvodu duplicitního CRC by tedy mělo být na rozdíl od vzdálených metastáz dlouhodobé a pravidelné. MUDr. Tomášek dále shrnul jednotlivá vyšetření a doporučení k jejich indikaci: „Ve velké metaanalýze z roku 2007 bylo zjištěno, že běžné klinické vyšetření je v záchytu asymptomatické chirurgicky léčitelné recidivy nejméně efektivní a současně má nejvyšší nákladovou efektivitu. V běžné praxi od něj ovšem nemůžeme ustoupit, protože zahrnuje koordinaci dalších vyšetření, propagaci zdravého životního stylu a především uklidnění pacienta.“ Dalším parametrem jsou tkáňové markery. V doporučeních ASCO, ESMO a NCCN se objevuje pouze karcinoembryonální antigen (CEA), na rozdíl od stanovení CA 19‑9. Ačkoli je CEA velmi senzitivní marker, ne všechny hraniční výsledky by měly směřovat k dalším vyšetřením pacienta. Studie z roku 1998 ukázala, že sledování tohoto marketu nevede vždy k časnému záchytu metastáz vhodných k resekci. K použití ultrasonografie neexistují jednotná doporučení. Guidelines ESMO a NCCN preferují CT, ultrazvuk břicha je považován za doplňkové vyšetření prováděné především s kontrastní látkou při vyhledávání jaterních metastáz. Metaanalýzy velkých studií se shodují v tom, že pravidelné CT vyšetření prodlužuje přežití pacienta, protože zachycuje chirurgicky řešitelné metastázy. Vyhledávání peritoneálních metastáz, jejichž kurabilita je nízká, nemá velký význam. Magnetická rezonance pánve u karcinomu rekta v rámci pravidelného follow up nezvyšuje oproti CT detekci resekabilních pánevních recidiv. RTG hrudníku se používá běžně, ale ukazuje se, že nález resekabilní plicní metastázy je relativně vzácný. Proto RTG hrudníku není součástí žádných guidelines. Význam kolonoskopie nespočívá ve vyhledávání lokálních recidiv, které jsou rovněž poměrně vzácné, ale u pacientů, kteří se pravidelně podrobují koloskopii, má vliv na přežití odstraňování polypů jako premaligních lézí. Podle dat z klinické studie (2007) snižuje polypektomie incidenci CRC o 75 až 90 procent. Randomizovaná studie italských autorů, publikovaná letos v časopise Palliative Cancer Care Course (ESMO), sledovala rozdíl v celkovém přežití pacientů po resekci s případnou adjuvantní léčbou v závislosti na poskytnuté follow up péči. Nemocní byli randomizováni do dvou ramen s intenzivním nebo minimálním programem sledování během 60 měsíců. Obě ramena měla přibližně stejný rozvrh klinických a CEA vyšetření. Hlavní rozdíl byl ve skupině s minimálním programem v počtu kolonoskopií (2) a ultrazvuků (2) proti intenzivně sledované skupině, kde bylo během stejné doby více kolonoskopií (5), ultrazvukových vyšetření (8) a RTG plic. Studie prokázala, že doba do relapsu a celkové přežití byly v obou ramenech stejné, tedy že pacienti sledovaní méně intenzivně měli obdobnou prognózu jako při intenzivním follow up. Většina klinických doporučení pravděpodobně význam intenzivního sledování přeceňuje. Není ale možné přistupovat ke všem pacientům stejně, naopak je potřeba diferencovat a rozhodovat se podle rizikovosti pacienta. Doporučení ASCO, ESMO i NCCN pro sledování pacienta s CRC se shodují na důležitosti fyzikálního vyšetření, odběru anamnézy, stanovení CEA, CT nebo ultrazvukovém vyšetření, kolonoskopii, v případě karcinomu rekta sigmoidoskopii. V doporučeních chybí sledování krevního obrazu, biochemické vyšetření, okultní krvácení jako alternativa kolonoskopie a RTG plic, protože u nich není prokázáno, že by zvyšovaly pravděpodobnost záchytu resekabilních recidiv. „Stojí za úvahu, zda nerevidovat následná vyšetření v naší Modré knize. Například stanovení C 19‑9 antigenu má význam pouze tehdy, byl‑li zvýšen již na počátku onemocnění. Stejně tak opustit vyšetření krevního obrazu a biochemické vyšetření. Kolonoskopii opakovat na základě zjištění výskytu a rizikovosti polypů. V případě 4. klinického stadia je vhodné CT hrudníku, břicha a pánve jednou za tři až šest měsíců po skončení adjuvance a postupně je možné intervaly mezi vyšetřeními prodlužovat. Všechna mezinárodní doporučení ukončují follow up péči po pěti letech, pouze kolonoskopii je doporučeno provádět dále. Současné doporučení stran doživotního sledování pacientů v kompletní remisi zakotvené ve vyhlášce Ministerstva zdravotnictví nutně vede k zahlcení ambulancí, laboratoří i pracovišť zobrazovacích metod a její změna by se měla stát tématem k diskusi,“ zakončil svoji přednášku MUDr. Jiří Tomášek.
Prognóza pacientů s CRC v terénu IBD není dobrá
Poslední vybrané sdělení přednesla MUDr. Lenka Ostřížková z Interní hematologické a onkologické kliniky Fakultní nemocnice Brno. „Kolorektální karcinom u nemocných s nespecifickými střevními záněty (IBD) nevídáme často, týká se pouze jednoho až dvou procent z nich, ale tito pacienti i přes naši maximální snahu nemají dobrou prognózu,“ řekla MUDr. Ostřížková. Prevalence CRC u ulcerózní kolitidy a Crohnovy nemoci je přibližně stejná, dosahuje 3,7 procenta a zvyšuje se při postižení celého střeva. Kolorektální karcinom ale představuje každé šesté úmrtí nemocných s IBD. Typicky postihuje mladší nemocné s IBD ve věku 30 až 40 let. Jedná se většinou o mucinózní adenokarcinom s nízkou diferenciací, rostoucí multifokálně a infiltrativně, což je důvodem špatné prognózy nemocných. Riziko vzniku CRC v terénu IBD zvyšují rozsah a závažnost zánětu v tlustém střevě, především extenzivní forma kolitidy s těžkými endoskopickými i morfologickými změnami způsobujícími stenózu, zkrácení tračníku, obraz rourovitého střeva a vznik zánětlivých a pozánětlivých polypů. Normální endoskopický obraz naopak riziko vzniku CRC snižuje. Dalším rizikovým faktorem je délka trvání zánětu. „Ve studiích bylo prokázáno, že kumulativní riziko roste exponenciálně s věkem. Pacienti, u nichž zánět trvá déle než třicet let, mají toto riziko CRC 18,3 procenta,“ uvedla MUDr. Ostřížková. Další riziko představují rodinná anamnéza a věk, kdy se u přímého příbuzného vyskytl CRC. U mladých pacientů je riziko větší až 9,2násobně. Koincidence primární sklerozující cholangitidy pak zvyšuje riziko vzniku CRC v terénu IBD pětinásobně. Základ diagnostiky tvoří endoskopie, kde klademe důraz na morfologii preneoplastických lézí. Na rozdíl od sporadického CRC, kde jsou adenomy dobře odlišitelné a ohraničené oproti normální sliznici, se CRC v terénu IBD vyznačuje dysplastickými změnami a plochými lézemi makroskopicky neodlišitelnými od normální sliznice (tzv. flat dysplasia). Dysplasia associated lession or mass (DALM) je již makroskopicky patrná léze charakterizovaná extrémně vysokým výskytem CRC, její nález je tudíž indikací ke kolektomii. Dalším typem léze je adenoma like mass (ALM) podobající se adenomu. Díky svému dobrému ohraničení je však endoskopicky resekovatelná. Záleží však i na tom, zda se CRC vyskytuje v nepostižené části střeva, nebo v partii postižené zánětem. Rozvojem endoskopických technik dochází k odhalení až 90 procent dysplazií a podle jejich tíže mohou být pacienti ošetřeni endoskopicky. Chirurgická léčba je indikována u pacientů v případě přítomnosti reziduální dysplazie v okolí resekované léze, výskytu dysplazie ve skutečně ploché sliznici a dysplazií typu DALM. Příčinou kancerogeneze v terénu IBD je porucha supresorových genů stejných jako u sporadického CRC, ale liší se v časové následnosti. U IBD probíhá mutace APC genu až na závěr maligní transformace, kdežto na počátku nádorové transformace probíhá mutace genu p53 a MSI. Mutace genu K‑ras je podmínkou polypoidního růstu a makroskopického vzhledu polypu typu DALM. Riziko vzniku CRC u IBD snižuje kolektomie, což je mutilující výkon s velmi malým komfortem pro nemocného, zatížený navíc vysokou morbiditou a mortalitou. Pacienti jsou také zahrnováni do dispenzárního programu, ve kterém absolvují pravidelné a velmi časté koloskopické kontroly i mnohočetné biopsie s cílem časné detekce dysplazie. U pacientů s dysplazií vysokého stupně a typem DALM je indikována chirurgická intervence. Dalším způsobem snižování rizika je chemoprevence spočívající v podávání přírodních či syntetických látek, které by měly snížit transformaci kancerogenů. Uplatňují se speciální dietní režimy, podávání nesteroidních antirevmatik, inhibitorů COX‑2, sulfasalazinu, suplementace folátů a ursodeoxycholové kyseliny. „Ve FN Brno bylo od roku 2009 léčeno celkem šest nemocných, dva muži a čtyři ženy. Dva pacienti měli Crohnovu nemoc, čtyři ulcerózní kolitidu. Mohu zmínit dvě kasuistiky dokládající špatnou prognózu těchto nemocných. Oba pacienty spojuje mladý věk v době diagnózy, těžká forma ulcerózní kolitidy či Crohnovy nemoci nereagující na léčbu a agresivita CRC. U obou byl histologicky prokázán mucinózní adenokarcinom s nízkou diferenciací, špatně rozpoznatelný zobrazovacími metodami. I přes časně zahájenou chirurgickou i systémovou onkologickou léčbu během dvou let oba zemřeli. Věřím, že prodloužení přežití by těmto pacientům mohla v budoucnu přinést imunoterapie,“ uzavřela MUDr. Ostřížková.
Zdroj: