Klopidogrel některým pacientům příliš nepomůže, mají totiž defektní gen

Klopidogrel je protidestičkové léčivo užívané pro prevenci výskytu krevních trombů, např. u infarktu myokardu či cévní mozkové příhody (CMP). Aby klopidogrel mohl uplatnit své antikoagulační účinky, musí být v organismu konvertován na aktivní metabolit pomocí enzymu CYP2C19 v systému cytochromu P450. Ne u všech pacientů však klopidogrel působí se shodnou intenzitou. Polymorfismy v genu CYP2C19 totiž vedou k individuální variabilitě odpovědi na podaný klopidogrel.

Ve studii CHANCE si investigátoři dali za úkol posoudit, zda účinky klopidogrelu v prevenci cévní mozkové příhody se liší u pacientů s přítomností či nepřítomností alely způsobující ztrátu funkce enzymu – loss-of-function (LOF) alely – vedoucí k snížené nebo žádné odpovědi na klopidogrel.

Randomizovali celkem 5170 čínských pacientů s akutní malou cévní mozkovou příhodou nebo tranzitorní ischemickou atakou, kterou utrpěli během předchozích 24 hodin a kteří byli medikovaní buď kombinovanou léčbou klopidogrelem spolu s aspirinem (C + A) nebo kyselinou acetylsalicylovou samotnou po dobu 3 měsíců.

Již z dřívějšího sdělení bylo známo, že v celkové populaci zahrnuté ve studii došlo k redukci výskytu cévní mozkové příhody o 32 % ve skupině léčené klopidogrelem spolu s aspirinem ve srovnání s monoterapií aspirinem (NEJM JW Neurol Aug 2013 and N Engl J Med 2013; 369:11).

V aktuální substudii bylo u 2933 pacientů zjištěno, že jsou nositeli shora uvedené defektní LOF alely (byli definováni jako pacienti s alespoň jednou CYP2C19 LOF alelou).

Ve skupině s kombinovanou léčbou (C + A) měli z této léčby benefit pouze pacienti bez LOF alely.
U pacientů, kteří nebyli nositeli této defektní alely, činila četnost výskytu CMP ve skupině s kombinovanou léčbou (C + A) 6,7 % ve srovnání s 12,4 % ve skupině se samotným aspirinem (poměr rizik 0,51; 95% CI, 0,35 – 0,75).

U nositelů LOF alely činila četnost výskytu CMP 9,4 % u kombinované léčby (C + A) ve srovnání s 10,8 % u monoterapie aspirinem, nesignifikantní rozdíl (HR 0,93; 95% CI 0,69 – 1,26). Obdobné výsledky byly pozorovány u kompozitního sekundárního ukazatele – iktus, infarkt myokardu, úmrtí z vaskulárních příčin.

Výskyt významného krvácení se nelišil v závislosti na přítomnosti LOF alely. „Tato studie pěkně ilustruje potenciální význam farmakogenomiky v prevenci iktu,“ napsal v komentáři pro NEJM Journal Watch Seemant Chaturvedi, neurolog z University of Miami Miller School of Medicine.

Všímá si ale toho, že frekvence LOF alely je zejména u východních Asiatů vysoká (59 % v této studii). Význam těchto nálezů pro nečínské pacienty je podle něj nejasný. Podle něj by budoucí studie hodnotící klopidogrel v prevenci iktu měly využít i analýz genotypu.

Link:
Wang Y et al. Association between CYP2C19 loss-of-function allele status and efficacy of clopidogrel for risk reduction among patients with minor stroke or transient ischemic attack. JAMA 2016 Jul 5

Zdroj: NEJM Journal Watch