Když u srdečního selhání beta‑blokátory nestačí, je možné využít jiný mechanismus účinku

Prevalence srdečního selhání strmě roste. Je to dáno jednak stárnutím populace, zčásti jde ale o určitou daň za úspěchy akutní kardiologie. Stále více pacientů přežívá akutní infarkt myokardu, bohužel ne vždy je možné zabránit tomu, aby se u nich rozvinulo srdeční selhání. Toto onemocnění typicky vyžaduje opakované hospitalizace, které pacienta i zdravotnický systém mimořádně zatěžují. Po každé takové hospitalizaci se riziko úmrtí významně zvyšuje. O tom, jak takovou spirálu zbrzdit, se hovořilo na sympoziu, které v rámci letošního Výročního sjezdu České kardiologické společnosti uspořádala společnost Servier.

Česká kardiologická společnost vyhlásila rok 2016 rokem srdečního selhání – a toto onemocnění představovalo také jednu z dominant programu jejího výročního sjezdu. S tímto tematickým zaměřením rezonovalo i sympozium společnosti Servier, které se v rámci kongresu konalo. Zahájil je předseda České asociace srdečního selhání prof. MUDr. Jindřich Špinar, CSc.: „Srdeční selhání bývá označováno jako epidemie 21. století – a je to označení naprosto oprávněné,“ konstatoval. Srdeční selhání je podle prof. Špinara závažnější diagnózou, než se obvykle soudí. „Má dnes horší prognózu než většina zhoubných nádorů. Stále platí, že polovina pacientů zemře do pěti let.“ A je to onemocnění častější, než se na první pohled zdá – v České republice se jeho prevalence odhaduje na 250 000 a stále roste. To samozřejmě souvisí s tím, jak se prodlužuje průměrný věk. „Poslední údaje pro naději dožití máme z roku 2013 a je to 76 let pro muže a 81 let pro ženy. Bude naprosto běžné se dožít stovky. Dožíváme se vyššího věku, ale nepřináší to o mnoho delší život v produktivitě – budeme déle nemocní, budeme více v nemocnici. Významné prodloužení života v posledních třech dekádách je z velké části, až ze 75 procent, zásluhou výborné kardiologické péče – léčby hypertenze a ischemické choroby srdeční, prevence CMP, ale i to má konsekvence v nárůstu počtu nemocných se srdečním selháním.“

Prof. Špinar zdůraznil i to, že v neposlední řadě představuje srdeční selhání obrovský problém ekonomický – v souhrnu jde o drahou diagnózu a cena, kterou si vyžaduje, je tažena především náklady na hospitalizace.

A nezdá se, že by se v tomto ohledu mělo v nejbližší době něco měnit: „Zatímco mezi lety 2000 a 2012 se počet dní hospitalizace na interních odděleních obecně snížil o 31 procent, ve stejném období došlo ke zvýšení počtu dnů hospitalizace pro srdeční selhání o 35 procent,“ uvedl prof. Špinar.

Podobné je to i u křivek mortality: u všech interních onemocnění dochází k poklesu mortality – avšak s výjimkou srdečního selhání. V roce 2012 jsme zaznamenali tři tisíce úmrtí na tuto diagnózu. „Bojujeme zde s nesmírně závažným a nebezpečným onemocněním.“

Jedním z hlavních cílů managementu srdečního selhání je snížení rizika rehospitalizace. S každou hospitalizací se roztáčí spirála poškození funkce nejen myokardu, ale i ledvin a dalších orgánů, a i když se stav pacienta zlepší, jen skutečně zřídka se vrací na úroveň před přijetím do nemocnice. Hospitalizace je tak významný prediktor prognózy. Popisuje to například práce, kterou S. Setoguchi publikoval v roce 2007 v časopise American Heart Journal. Podle ní po první hospitalizaci pro srdeční selhání umírá polovina pacientů během dvou a půl roku. Po druhé hospitalizaci zemře polovina již během roku a půl, po třetí hospitalizaci zemře polovina už do roka. „To vše navzdory obrovskému pokroku, ke kterému v léčbě srdečního selhání dochází – a to jak ve farmakoterapii, tak v intervenční léčbě.“

Čeští lékaři léčí srdeční selhání dobře, ale prostor pro zlepšení zde je

To, jak jsou nemocní léčeni v reálné praxi českých specializovaných center, popisuje registr FAR‑NHL (FARmakoterapie a NeuroHumoráLní aktivace u nemocných s chronickým srdečním selháním). Jde o společný projekt Nemocnice Na Homolce, Nemocnice u sv. Anny v Brně a FN Brno. Tato databáze obsahuje záznamy od více než 1 100 pacientů. „Vyplývá z ní, že čeští lékaři léčí srdeční selhání dobře, beta‑blokátory v různých dávkách je léčeno 93,5 procenta nemocných, inhibitory ACE, respektive sartany 88 procent, i další medikace se podává v souladu s doporučenými postupy. Určitou rezervu představuje relativně nízký podíl pacientů, kteří dostávají ivabradin – jen pět procent, to by se mělo změnit,“ zakončil svou prezentaci prof. Špinar.

Pro pacienty toho můžeme hodně udělat – zvláště ve vulnerabilní fázi

Dalším mluvčím sympozia byl prof. Martin Cowie z Royal Bromton Hospital v Londýně, přední evropský odborník na srdeční selhání, který v této oblasti vede řadu studií, především epidemiologických. V úvodu svého sdělení zdůraznil, že přes svou závažnost představuje srdeční selhání onemocnění, u kterého nemá prostor terapeutický nihilismus. „Pro tyto naše pacienty toho můžeme hodně udělat,“ uvedl s tím, že možná nejvíce lze nemocným prospět v prvních třech měsících po hospitalizaci. „To je vysoce rizikové, vulnerabilní období, a to jak z hlediska úmrtí, tak rehospitalizace. V této fázi je největší příležitost zlepšit osud našich pacientů. Jde o to, abychom iniciovali a titrovali léčbu založenou na důkazech, sledovali a posilovali adherenci pacienta k léčbě a pokud možno předcházeli rozvoji komorbidit. Musíme v tom být dostatečně agresivní.“

K tomu je nutná určitá kontinuita léčby. Podle doporučených postupů AHA/ACC by první kontrolní návštěva měla proběhnout sedm až čtrnáct dní po propuštění, případně by měl být nemocný během prvních tří dnů kontaktován telefonicky. V guidelines ESC se hovoří o tom, že nemocný by měl během prvního týdne navštívit praktického lékaře a během dvou týdnů by měl být zhodnocen kardiologickým týmem, je‑li to možné „S těmito požadavky se obtížně vyrovnávají všude na světě. I v britském zdravotnickém systému často trvá dlouhé týdny, než kardiologové vidí pacienta po propuštění.“

Srdeční frekvence – nejdostupnější biomarker s velkou výpovědní hodnotou

Dále už prof. Cowie věnoval pozornost srdeční frekvenci: „To je nejlevnější a nejsnáze dostupný biomarker: strávíme patnáct sekund s rukou na zápěstí pacienta, co napočítáme, vynásobíme čtyřmi a máme hodnotu, s níž můžeme pracovat a která nám pomáhá odlišit nemocné ve vysokém riziku.“

Srdeční frekvence při propuštění z nemocnice je prediktor mortality. To prof. Cowie mimo jiné dokumentoval na datech skupiny OFICA, která analyzovala údaje od 1 658 pacientů ze 170 francouzských nemocnic. „Z tohoto výzkumu vyplývá, že mezi pacienty se srdeční frekvencí pod 64 a nad 80 tepů za minutu je rozdíl v roční mortalitě plných 41 procent.“

Podle práce, kterou M. V. Habalová publikovala před dvěma lety v časopise Circulation: Heart Failure, je tento jev zcela zřetelný i po adjustaci dat podle dalších rizikových faktorů, jako jsou třída NYHA nebo předchozí infarkt myokardu.

Co tedy lze udělat pro snížení tohoto rizika? Prvním krokem je terapie beta‑blokátory. Ty mají u srdečního selhání nejvyšší míru evidence – IA. „Dnes není pochyb o tom, že beta‑blokátory zlepšují osud nemocných se srdečním selháním. Velká, ne‑li převážná část účinku beta‑blokátorů se přitom připisuje jejich bradykardizujícímu efektu – spočívá tedy v prosté redukci srdeční frekvence. Při zahájení této terapie však musíme počítat se snížením ejekční frakce, které se postupně upravuje během měsíce až tří. S up‑titrací proto musíme být zvláště opatrní u pacientů, kteří jeví známky dekompenzace.“

Jen menší část nemocných ale může být léčena plnou dávkou beta‑blokátorů a mnozí nemocní je netolerují vůbec. „ Pokud někdo říká, že používá beta‑blokátory dostatečně agresivně a díky tomu se mu u většiny nemocných daří držet srdeční frekvenci nízko, je to nesmysl,“ upozornil prof. Cowie. „Já sám něco takového tvrdit nemohu, přestože se snažím dodržovat doporučené postupy a mám tři specializované sestry, které mi v tom pomáhají.“ Tento problém prof. Cowie popsal na vlastním souboru stovky konsekutivních pacientů se srdečním selháním, sinusovým rytmem a ejekční frakcí pod 40 procent, kteří na jeho pracoviště přišli po propuštění z nemocnice. Jejich průměrný věk byl 65 let, šlo tedy o relativně mladé nemocné. Tři čtvrtiny z nich byli muži, 63 procent mělo zároveň i ischemickou chorobu srdeční. Z této stovky nemocných dvacet netolerovalo beta‑blokátory vůbec, nejčastěji kvůli vzniku hypotenze, dalších 32 bylo na nízké nebo střední dávce a nebylo už u nich možné dávku zvýšit, 22 nemocných pak dosáhlo plné dávky. Zbylo tedy 26 pacientů, u nichž ještě titrace probíhala. Ze 74 pacientů, u nichž již titrace beta‑blokátoru narazila na své hranice, mělo 53 procent srdeční frekvenci nad 70 a 20 procent nad 80 tepů za minutu. I při plném využití potenciálu beta‑blokátorů na specializované klinice tedy přetrvává potřeba dalšího snížení srdeční frekvence.

Jak tedy snížit srdeční frekvenci nad potenciál, který nabízejí beta‑blokátory? Další možnost představuje ivabradin. Jde o selektivní blokátor kanálu If, jehož podávání vede pouze a jen ke snížení srdeční frekvence. Je indikován u chronického srdečního selhání funkční třídy NYHA II až IV se systolickou dysfunkcí, u pacientů se sinusovým rytmem, jejichž srdeční frekvence je ≥ 75 tepů/min, v kombinaci se standardní terapií včetně léčby beta‑blokátory nebo pokud je léčba beta‑blokátory kontraindikována nebo netolerována.

„Ivabradin srdeční frekvenci snižuje zcela jiným mechanismem účinku než beta‑blokátory. Bez ohledu na dávku beta‑blokátoru tak nabízí přídatný pozitivní efekt na ovlivnění tohoto rizikového faktoru,“ řekl prof. Cowie.

Současné postavení ivabradinu dnes z velké části stojí na studii SHIFT. V ní byli sledováni pacienti se středně těžkým až těžkým systolickým chronickým srdečním selháním (NYHA II až IV), s nízkou ejekční frakcí levé komory (≤ 35 procent) a srdeční frekvencí vyšší než 70 tepů za minutu. „Šlo o pacienty, kteří již byli velmi dobře léčeni ve specializovaných centrech, devadesát procent z nich dostávalo beta‑blokátory a inhibitory ACE nebo sartany, 60 procent užívalo i antagonistu aldosteronu,“ komentoval prof. Cowie vstupní charakteristiky tohoto souboru.

Ve studii SHIFT oproti placebu ivabradin snížil riziko úmrtnosti z KV příčin nebo hospitalizace pro srdeční selhání (primární cílový ukazatel) o 18 procent. Přidání ivabradinu ke standardní léčbě snížilo riziko úmrtí na srdeční selhání o 26 procent a hospitalizace pro zhoršené srdeční selhání též o vysoce významných 26 procent.

„Mimořádně velká pozornost byla věnována datům o kvalitě života. Studie SHIFT představuje největší studii, která se u srdečního selhání zajímala o tyto parametry. A závěrem je, že čím více klesla srdeční frekvence, tím lepší byla kvalita života,“ zdůraznil prof. Cowie.

Zmínil také echokardiografickou subanalýzu studie SHIFT. Ta porovnávala echokardiografický nález u dvou set pacientů léčených ivabradinem s nálezem u dvou set pacientů z kontrolní větve s placebem po osmi týdnech. Léčba ivabradinem snižovala LVESVI (left ventricular end‑systolic volume index), což byl primární cílový ukazatel této analýzy, u nemocných léčených placebem podobný efekt dokumentován nebyl.

Využití ivabradinu přitom není v kompetici s léčbou beta‑blokátory, není zde „buď – anebo“. „Pokud použijeme ivabradin správně, může to pomoci i k vyšší dávce beta‑blokátoru. Beta‑blokátory vykazují negativní inotropní efekt, u ivabradinu k redukci srdečního výdeje a ejekční frakce nedochází. Cardiac index, tedy srdeční výdej vztažený na povrch těla, je u tohoto léku velmi stabilní, jeho podávání tak nepodporuje dekompenzaci,“ vysvětlil prof. Cowie.

Použití ivabradinu s příklady z praxe

Sympozium zakončil doc. MUDr. Filip Málek, Ph.D., z Nemocnice Na Homolce, který přiblížil optimalizaci farmakoterapie u srdečního selhání na dvou kasuistikách. V první šlo o 70letého nemocného se srdečním selháním ischemické etiologie. Ten byl v květnu 2010 hospitalizován pro progredující námahovou a poté i klidovou a noční dušnost, aniž by předtím udával závažnější zdravotní obtíže. Krevní tlak při přijetí byl 145/95 mm Hg, srdeční frekvence v klidu 110 tepů za minutu. Koncentrace NT‑proBNP dosahovala extrémních hodnot 11 726 pg/ml.

U nemocného byla echokardiograficky zjištěna těžká dysfunkce levé komory, při koronarografii byl dokumentován chronický uzávěr RIA. Pomocí nukleární magnetické rezonance byla potvrzena koincidence dilatační a ischemické kardiomyopatie. Stav pacienta se farmakoterapií stabilizoval, ovšem dále přetrvávala symptomatologie NYHA III.

Vzhledem k rozšíření komplexu QRS a blokádě levého Tawarova raménka bylo indikováno zavedení srdeční resynchronizační léčby. Intravazální implantace elektrody do levé komory však byla neúspěšná vzhledem k nepříznivým individuálním anatomickým poměrům. V první fázi došlo pouze k implantaci ICD.

Pacient byl nadále stabilní, ale přetrvávala symptomatologie NYHA II, ejekční frakce levé komory byla 25 procent. Pro klinické zlepšení pacient odmítl chirurgickou implantaci elektrody.

Podařilo se dosáhnout optimální dávky beta‑blokátoru (carvedilol 2× 25 mg) i inhibitoru ACE (ramipril 2× 5 mg), medikace dále zahrnovala furosemid, spironolakton, ASA a statin. I při maximální dávce beta‑blokátoru však měl nemocný srdeční frekvenci 79 tepů za minutu při sinusovém rytmu. „V této situaci jsme se rozhodli pro ivabradin. Máme u něj důkazy, že když jej přidáme nemocným s přetrvávající zvýšenou srdeční frekvencí, snížíme u nich riziko rehospitalizace. Ze subanalýzy studie SHIFT, zaměřené na účinnost ivabradinu v závislosti na dosažené tepové frekvenci, víme, že pokud se podaří dosáhnout srdeční frekvence pod 60 tepů za minutu, jsme schopni snížit riziko úmrtí z kardiovaskulárních příčin a rehospitalizace o 50 procent oproti těm nemocným, u nichž přetrvává srdeční frekvence nad 75 tepů za minutu,“ zdůvodnil tento postup doc. Málek.

Po opatrné titraci ivabradinu na dávku 2× 7,5 mg u pacienta srdeční frekvence poklesla na 61 tepů za minutu. Zároveň došlo ke zlepšení ejekční frakce levé komory (po necelých dvou letech léčby ivabradinem na 46 procent). Tento trend byl doprovázen poklesem NT‑proBNP.

Druhá kasuistika popisovala průběh terapie u 67letého muže, který byl ve svém dosavadním životě velmi aktivní, což se týkalo i sportu. V jeho případě šlo o diagnózu dilatační kardiomyopatie po epizodě srdečního selhání, s níž se léčil od roku 2010. Díky farmakoterapii došlo k úpravě symptomatologie z NYHA IV na NYHA II, dysfunkce levé komory však přetrvávala, ejekční frakce levé komory se pohybovala mezi 20 až 25 procenty. I u něj se podařilo dosáhnout optimální dávky beta‑blokátoru (carvedilol 2× 25 mg) a inhibitoru ACE (perindopril 10 mg 1× denně), dále dostával furosemid a eplerenon. Navzdory této medikaci přetrvávala srdeční frekvence 83 tepů za minutu. Opět byl přidán ivabradin a titrován do dávky 7,5 mg dvakrát denně. „To vedlo ke snížení srdeční frekvence na 61 tepů za minutu při stejné dávce carvedilolu. Překvapující pro nás bylo, že došlo k dalšímu snížení hodnoty NT‑proBNP, která už předtím byla relativně nízká. Před podáním ivabradinu byla tato hodnota 53 pmol/l, po půl roce léčby ivabradinem 25 pmol/l. Zlepšila se i tolerance zátěže v testu šestiminutovou chůzí (z 380 na 420 m) a rovněž jsme zaznamenali pozitivní ovlivnění maximální spotřeby kyslíku při spiroergometrii (z 17,9 na 21,3 ml/kg/min),“ popsal doc. Málek s tím, že ivabradin snižuje nejen riziko první hospitalizace, ale také každé další rehospitalizace u těchto vulnerabilních nemocných. S tím byl průběh onemocnění u zmíněných dvou pacientů v souladu – ani jeden od zahájení léčby hospitalizaci nepotřeboval. „Optimalizací farmakoterapie srdečního selhání s přidáním ivabradinu lze v indikovaných případech dosáhnout objektivního zlepšení klinických parametrů i u nemocných s delší dobou trvání chronického srdečního selhání. Aditivní efekt přidání ivabradinu k beta‑blokátoru pro zlepšení tolerance zátěže byl již prokázán,“ zakončil doc. Málek své sdělení.

Zdroj: Medical Tribune