Když se antikoagulace dostává pod kontrolu

Na optimalizaci antikoagulační léčby u nemocných s fibrilací síní se zaměřilo jedno ze sympozií, která v rámci programu letošního kongresu Evropské kardiologické společnosti v Římě podpořila společnost Boehringer Ingelheim. „Po desetiletí jsme u těchto pacientů byli v podstatě odkázáni na využívání antagonistů vitaminu K, respektive warfarin – se všemi jeho nevýhodami. Nástup NOAC před několika lety znamenal obrovský posun,“ řekl v úvodu prof. Harry Büller z Academic Medical Center v Amsterdamu s tím, že jedním z hlavních přínosů těchto léků je snížení rizika krvácivých komplikací, především těch nejzávažnějších v podobě intrakraniálního krvácení. Z klinického pohledu je důležité, že to platí i u starších nemocných nad 75 let. „Zatím poslední zlom pak představuje idarucizumab – specifické antidotum proti dabigatranu. Jeho dostupnost a účinnost dává lékařům tolik potřebnou jistotu a odstraňuje jednu z posledních bariér pro větší rozšíření moderní antikoagulační léčby,“ uvedl prof. Büller.

Idarucizumab představuje humanizovaný fragment monoklonální protilátky, která velmi rychle vytváří stabilní komplex s dabigatranem a ruší tak jeho antikoagulační účinek. „Nijak přitom neovlivňuje koagulační kaskádu, nemá vlastní ani prokoagulační, ani antikoagulační aktivitu. Jeho afinita k dabigatranu je až 350krát vyšší než afinita dabigatranu k trombinu,“ vysvětlil prof. Büller.

Idarucizumab okamžitě a zcela odstraní antikoagulaci

Výsledky studie časné fáze provedené na více než dvou stovkách dobrovolníků ve věku od 65 do 80 let ukázaly, že idarucizumab poskytuje bezprostřední, kompletní a trvalé vyrušení efektu dabigatranu, přičemž toto specifické antidotum nevyvolávalo žádný prokoagulační efekt. „Ukázalo se, že po podání 5 g idarucizumabu dojde k téměř okamžitému odstranění dabigatranu z plazmy.“

Tyto závěry byly podkladem pro studii třetí fáze RE‑VERSE AD. Zde již soubor odpovídal reálné praxi. Byl rozdělen do dvou skupin. V první byli pacienti s nekontrolovaným nebo život ohrožujícím krvácením (skupina A), v druhé nemocní, u nichž nastala nutnost neodkladného chirurgického nebo intervenčního výkonu (skupina B). I u těchto extrémně rizikových nemocných bylo zrušení účinku dabigatranu okamžité po podání plné dávky idarucizumabu (5 g) a u většiny pacientů (> 89 procent) ve skupině A i B bylo dosaženo úplné reverze antikoagulačního účinku dabigatranu během prvních čtyř hodin po podání. Většina pacientů vykázala reverzi koncentrace dabigatranu v plazmě přetrvávající až dvanáct hodin (> 90 procent). „Jde o unikátní a velmi důležité zjištění, protože situace, kdy potřebujeme rychle normalizovat koagulační parametry, je relativně častá. Ve studiích s NOAC zhruba jedno procento pacientů ročně potřebovalo urgentní výkon,“ připomněl data publikovaná v roce 2015 v časopise The New England Journal of Medicine prof. Büller. Jak dodává, normální hemostáza během operace byla hlášena u 92 procent pacientů skupiny B a ani následně se u nich nevyskytly žádné protrombotické účinky.

Idarucizumab je nyní dostupný ve více než 2 500 nemocnicích v Evropě a více než 2 700 nemocnicích v USA a jeho další rozšíření je otázkou příštích měsíců. Tento lék se aplikuje injekčně nebo jako bolus v jednotné dávce 5 g. Opětovné zahájení antikoagulační léčby dabigatranem je pak možné 24 hodin po jeho aplikaci.

V dalších přednáškách se prof. Leonardo de Luca z European Hospital v Římě společně s prof. Georgem Nickenigem z Heart Center University v Bonnu zabývali otázkou, jaké faktory ovlivňují výběr perorálního antikoagulancia ve specifických klinických situacích. Zdůraznili komplexnost takového rozhodnutí například v případě pacientů s fibrilací síní, kteří podstoupili perkutánní koronární angioplastiku (PCI). U nich je perorální antikoagulace nutná spolu s protidestičkovou léčbou, což dále zvyšuje riziko krvácení. „Pacienti s fibrilací síní a akutním koronárním syndromem představují jednu z největších výzev v kardiovaskulární medicíně,“ uvedl prof. Luca.

Čekání na výsledky studie RE‑DUAL PCI

Při zvažování léčby pacientů s fibrilací síní, kteří podstoupili PCI, je nutné vyvažovat riziko krvácení s rizikem trombózy (viz schéma). Touto otázkou se zabývala randomizovaná studie WOEST, do níž bylo zahrnuto přes pět set pacientů. Porovnávala četnost případů krvácení a trombotických příhod u pacientů po PCI s přetrvávající fibrilací síní. Polovina nemocných byla léčena duální antitrombotickou terapií složenou z warfarinu a z inhibitoru P2Y12 clopidogrelu. Druhá skupina nemocných dostávala tzv. triple terapii, do které kromě warfarinu a clopidogrelu patřila ještě kyselina acetylsalicylová (ASA). Tato studie prokázala, že duální terapie vykazuje výraznou redukci krvácení, aniž by při ní byl vyšší výskyt trombotických komplikací.

To, že duální kombinace perorálního antikoagulancia a P2Y12 inhibitoru je v této klinické situaci zřejmě nejlepší volba, dokládá i rozsáhlá observační studie sledující data ze tří dánských registrů. Stejně tak i zveřejněná metaanalýza dalších patnácti studií vyvozuje obdobný závěr: Výsledky duální terapie dokládají redukci případů krvácení při současném nezvyšování případů úmrtí, infarktů myokardu ani trombózy stentu ve srovnání s triple terapií.

Prof. Nickenig v této souvislosti připomněl i jednu ze subanalýz studie RE‑LY, kde byl hodnocen výskyt krvácení po přidání protidestičkové terapie k warfarinu a dabigatranu. Vyplývá z ní, že po přidání protidestičkových léků k antikoagulační terapii se zvyšuje riziko krvácení, ale toto nebezpečí není vyšší u dabigatranu než u warfarinu. Výhody, které přináší dabigatran, potvrzené ve studii RE‑LY, tak nebyly ovlivněny kombinací s protidestičkovou terapií.

Na tuto otázku se nyní přímo zaměřuje studie RE‑DUAL PCI. Bylo do ní zařazeno více než 2 500 pacientů s non‑valvulární fibrilací síní, kteří byli ošetřeni PCI s využitím stentů. Ti jsou randomizováni do tří skupin v poměru 1 : 1 : 1. Každá ze skupin podstoupila jednu ze tří následujících terapií:

• Duální antitrombotická terapie s dabigatranem 150 mg dvakrát denně v kombinaci s jedním protidestičkovým lékem (inhibitor P2Y12 clopidogrel nebo ticagrelor).

• Duální antitrombotická terapie s dabigatranem 110 mg dvakrát denně v kombinaci s jedním protidestičkovým lékem.

• Triple antitrombotická terapie složená z warfarinu, inhibitoru P2Y12 a ASA, přičemž ASA je podávána po dobu jednoho měsíce po BMS (bare metal stent) nebo tří měsíců po DES (drug‑eluting stent).

Co říkají doporučené postupy?

Podle evropských guidelines z roku 2014 v případě, kdy NOAC jsou podána v kombinaci s clopidogrelem a/nebo s nízkou dávkou ASA, je kvůli minimalizaci rizika krvácení namístě použít co možná nejnižší dávku antikoagulancia (např. dabigatran 110 mg dvakrát denně, rivaroxaban 15 mg jednou denně nebo apixaban 2,5 mg dvakrát denně). „Jediná studie, v níž nebylo kontraindikováno podávání clopidogrelu, byla RE‑LY s dabigatranem, takže data o trojkombinační léčbě NPA (v dávkování k prevenci CMP u pacientů s FS) jsou omezená. Nižší dávky rivaroxabanu a apixabanu nemusejí nezbytně v tomto případě poskytnout adekvátní antitrombotickou ochranu u pacientů s fibrilací síní,“ upozornil prof. Luca s tím, že i nadále je triple terapie doporučována. Letošní doporučení ESC pro antitrombotickou terapii po PCI se stentem u pacienta s fibrilací síní, který potřebuje perorální antikoagualaci (OAC), říkají:

• Pokud je nízké riziko krvácení (ve srovnání k riziku ACS a trombózy stentu):

• je namístě triple terapie (OAC + + ASA 75 až 100 mg denně + clopidogrel 75 mg denně) na jeden měsíc; duální terapie s ASA nebo clopidogrelem je možná u vybraných pacientů.

• dále duální terapie (OAC + ASA 75 až 100 mg nebo clopidogrel 75 mg) na 11 měsíců; alternativně OAC + jeden protidestičkový lék.

• poté OAC monoterapie na zbytek života; u pacientů s vysokým rizikem cévních mozkových příhod lze uvažovat o duální terapii s OAC a protidestičkovým lékem.

• Pokud je vysoké riziko krvácení (ve srovnání k riziku ACS a trombózy stentu):

• triple terapie (OAC + ASA 75 až 100 mg + clopidogrel 75 mg) na jeden měsíc; duální terapie s ASA nebo clopidogrelem je možná u vybraných pacientů.

• dále duální terapie (OAC + ASA 75 až 100 mg nebo clopidogrel 75 mg) na pět měsíců; alternativně OAC + jeden protidestičkový lék.

• poté OAC monoterapie na zbytek života; u pacientů s vysokým rizikem cévních mozkových příhod lze uvažovat o duální terapii s OAC a protidestičkovým lékem.

Jaké faktory ovlivňují výběr OAC u pacientů s AF post STEMI

Prof. Nickenig upozornil na některé aspekty volby mezi vyšším a nižším dávkováním dabigatranu (150 mg nebo 110 mg dvakrát denně). Podle evropských regulačních úřadů má být u nemocných ve věku 80 let a starších nebo u pacientů užívajících verapamil podána nižší dávka dabigatranu, tedy dvakrát 110 mg. U pacientů ve věku 75 až 80 let se doporučuje dávka dvakrát 150 mg. Nižší dávka dvakrát 110 mg je doporučována, pokud je riziko tromboembolie nízké a riziko krvácení vysoké. Ke zvážení je pak nižší dávka u ostatních nemocných s vysokým rizikem krvácení a u jedinců s gastritidou, ezofagitidou nebo s gastroezofageálním refluxem nebo u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin. V časopise Journal of Thrombosis a Hemostasis vyšla analýza, která odpovídala na otázku, jak by výsledky studie RE‑LY vypadaly, kdyby pacienti byli k jednotlivým dávkám dabigatranu rozděleni nikoli randomizovaně, ale podle těchto platných kritérií. Jejím závěrem je, že by došlo k redukci CMP a systémového embolismu o 24 procent, k redukci epizod závažného krvácení o patnáct procent a ke snížení celkové mortality o čtrnáct procent.

V této souvislosti prof. Nickenig zmínil některá data z reálné praxe. Jako podpůrný nástroj pro volbu perorální antikoagulace mohou sloužit například výsledky analýzy tří dánských registrů z let 2011 až 2015, která porovnávala dabigatran, apixaban a rivaroxaban vs. warfarin se zaměřením na riziko jakéhokoli krvácení, závažného krvácení nebo mortality. Autoři zpracovávali informace od 62 000 pacientů. Rivaroxaban vychází ze studie jako přibližně srovnatelný ve všech třech sledovaných oblastech. Naproti tomu dabigatran a apixaban vykazovaly snížení rizika jakéhokoli krvácení o téměř 40 procent; rovněž riziko závažného krvácení a mortality bylo významně redukováno.

V závěru svého sdělení se prof. Nickenig vrátil opět k idarucizumabu. „Dostupnost specifického antidota je další silný argument pro využití moderní antikoagulační léčby. Je to jako kupovat auto s airbagem – také preferujeme vůz s dalším významným bezpečnostním prvkem. Pravděpodobnost, že jej využijeme, je nízká, ale zdaleka není nulová. Je tedy dobré mít řešení pro případ nouze,“ zdůraznil prof. Nickenig. Ten také shrnul, v jakých případech může být specifické antidotum k NOAC využito – ať už jde aortokoronární bypass, komplikace při PCI či ablaci u pacientů s fibrilací síní nebo akutní operace v břišní krajině. Velmi často také jde o chirurgické řešení zlomenin, které jsou u seniorů běžné.

Zdroj: MT