Kdo je vhodný pacient pro léčbu protonovým zářením?

Nedávno uplynul právě rok od ozáření prvního nemocného v pražském Proton Therapy Center (PTC). Statistiku ozářených nemocných na všech pracovištích světa aplikujících radioterapii těžkými částicemi lze najít na stránkách mezinárodní organizace PTCOG. Zatímco přehled za rok 2012 řadí k pražskému pracovišti počet 1, za rok 2013 bude již číslo trojciferné a těsně přesáhne 100, stránky PTCOG však ještě (v době uzávěrky tohoto čísla MT) nejsou aktualizovány.

Ve srovnání s ostatními pracovišti ve světě a zejména v Evropě se tento výsledek dá dokonce považovat za nadprůměrný nástup. Po prvním roce lze pracoviště považovat za životaschopné, protonovou radioterapii za proveditelnou a zároveň je čas na úvahu o některých významných otázkách: Co protonová radioterapie nemocným přinesla a přináší? U jakých onemocnění má význam protonovou radioterapii dále rozvíjet?

Přínos protonového záření, dávka v cílovém objemu versus integrální dávky mimo cílový objem

Odpověď na první otázku vychází z radiobiologických a fyzikálních vlastností protonového a fotonového, ev. elektronového záření. Při aplikaci protonové radioterapie vycházíme ze základního předpokladu: biologický efekt protonového záření je identický jako u záření fotonového nebo elektronového. Biologicky ekvivalentní dávky vedou ve tkáni ke stejným efektům bez ohledu na to, jakým zářením byly dodány. Z tohoto hlediska není protonové záření žádná nová léčebná metoda. Přesto zbývá nového, co lze využít, dost. Protonové záření v první řadě odlišuje rozložení absorpce (předání energie) v hmotě, tkáni. Z toho vychází zásadní odlišnost distribuce dávek mimo cílový objem, resp. v nenádorových tkáních. Ty jsou u protonového záření násobně nižší než u záření fotonového (v řadě situací se dokonce rovnají nule). Další jsou sekundární důsledky – nové možnosti v oblasti frakcionace aplikovaného záření, nové možnosti ve výši dávek dodaných do cílového objemu.

Distribuce dávek je u protonového záření často popisována jako „přesný, cílený zásah“ (což je mj. výhoda, již zdůrazňuje většina propagačních a populárně‑naučných materiálů), chápaný jako přesné pokrytí cílového objemu, včetně složitých geometrických tvarů. Upřednostnění „přesného zásahu“ svádí k chápání protonové radioterapie jako prostředku „radiochirurgie“. Při pojetí radiochirurgie v rámci původní Leksellovy definice jako radioterapeutické metodiky aplikující dávku cíleně, přesně do určeného objemu (určeného v trojrozměrném systému) v jedné frakci, tzn. při pojetí radiochirurgie jako protipólu k frakcionované radioterapii, je patrné, že protonová radioterapie „radiochirurgii“ poskytnout může. Nicméně bude to jen malá část využití, a nikoli ta prioritní. Mj. pro radiochirurgii lze také dobře využít záření fotonové a radiochirurgie byla na fotonovém záření vyvinuta (Gama knife, Cyber knife). „Přesného, cíleného zásahu“ lze dosáhnout i dalšími metodami fotonového ozařování, kupř. V‑MAT.

Protony mohou poskytnout mnohem více a kontinuálně vyplnit prostor od radiochirurgie po běžně frakcionované ozařování. Distribuci dávek u protonového ozařování je totiž nutné pojímat zejména jako minimalizaci dávek mimo cílový objem. V tom spočívá hlavní rozdíl proti aplikaci fotonového ozařování. Zmíněného „přesného a cíleného zásahu“ lze u protonového záření dosáhnout s využitím malého počtu svazků záření, resp. ozařovacích polí. Počet závisí na tvaru, uložení a velikosti cílového objemu. U menších objemů stačí pole jedno, výjimečně je třeba více než dvou. Metodiky aplikace fotonového záření principiálně využívají podstatně více svazků záření (u některých technik i více než 10), které se protínají v cílovém objemu a výsledkem je zatížení velkých objemů nenádorových tkání různě vysokými dávkami. Detaily aplikace fotonového záření jsou nad rámec tohoto sdělení, důležitý je důsledek: Protonovým ozařováním se dosahuje mnohanásobně nižších integrálních dávek v nenádorových tkáních, to je hlavní předností protonového ozařování. Otázka závislosti integrálních dávek a chronických nežádoucích efektů se otevřela teprve nedávno. I malé dávky v určitém objemu pravděpodobně přinášejí zásadní nežádoucí efekty včetně rizika sekundárních malignit.

Přínos protonového záření – EBM a klinický výzkum

Bohužel jednoduchá zákonitost, již lze shrnout jako „stejný biologický efekt, ale jiné prostorové a kvantitativní rozložení“, nenachází někdy dostatečné porozumění ani mezi odbornou veřejností. Poslední dobou se setkáváme s tvrzením vztaženým vždy na určitou diagnózu, ale užívaným univerzálně: „Radioterapie je indikována, ale pro indikaci radioterapie protonové není dostatek dat.“ Takové tvrzení nedává smysl a je jen příkladem malaplikace principů „evidence based medicine“ (EBM). Pokud je evidence o účinnosti radioterapie (pravděpodobně na základě nějaké klinické studie), je to evidence o biologickém efektu dodané dávky záření. Přirozeně v datech podporujících účinnost záření nelze najít evidenci o tom, zda je dávka dodaná z toho nebo jiného zdroje více, méně nebo stejně účinná. Z jasných důvodů také téměř všechna data prokazující klinickou účinnost radioterapie vznikla z ozařování fotonového. Biologické efekty ionizujícího záření jsou dostatečně popsané, aby bylo možné data prokazující účinnost fotonového záření aplikovat i na záření protonové.

Klinický výzkum v oblasti protonového záření směřuje jinými směry než k prokazování efektu záření per se. Směřuje do oblasti bezpečnosti a tolerance v souvislosti s integrálními dávkami. S tím následně souvisí jako předmět výzkumu možnost zvyšování dávek v cílovém objemu a změn ve frakcionaci. Není přijatelný předpoklad, že protonové záření je nová, experimentální metoda, jejíž účinnost je nutné prokázat srovnávacími studiemi. Tento předpoklad se bohužel stále aplikuje nejen v jednáních o úhradě, ale prezentuje se i na odborných konferencích. Jediné, co lze srovnávat, je bezpečnost a toxicita, těžko ale srovnávacími studiemi s rovnými podmínkami výběru. Ty by měly zásadní zábranu etickou.

Jaká onemocnění jsme v prvním roce léčili? Klinickou studii jsme zatím nevedli a na experimentální postupy je první rok činnosti předčasný. Léčili jsme proto zásadně ta onemocnění, u nichž protonové ozařování přináší jakoukoli výhodu proti ozařování fotonovému, případně onemocnění, u nichž je dokonce protonová radioterapie považována za standardní. V rámci indikace je k úvaze, jak a kdy lze výhodu realizovat a jak se může odrazit v parametrech rizikovosti a účinnosti léčby. Taková úvaha již dává základ pro výběr onemocnění a nemocných k léčbě pomocí protonů.

Na některých konkrétních diagnózách, které jsme léčili v PTC, lze demonstrovat, kde výhoda protonového ozařování spočívá.

Nádory prostaty

Nádory prostaty jsou příkladem geneze a flexibility protonového ozařování. Je to nejčastější diagnóza, která se v PTC zatím léčila. Nádory prostaty nízkého rizika ozařujeme „stereotaktickým“ režimem, tzn. režimem původně vyvinutým pro účely stereotaktického ozařování fotonovými svazky. Cílový objem zahrnuje pouze prostatu s lemem. Účinnou dávku záření v rámci samostatné radikální radioterapie aplikujeme v pěti frakcích po 7,25 CGE (Cobalt Gray Equivalent) – režim blízký radiochirurgii. Fyzikální vlastnosti protonového záření umožňují aplikovat účinnou dávku pomocí pouhých dvou svazků (ze dvou polí), na rozdíl od mnoha svazků při použití stereotaktických technik fotonového záření. U nádorů prostaty vyššího rizika je třeba do ozařovaného objemu zahrnout další struktury – vezikuly, spádová lymfatika. Objem se zvětšuje významně a jeho geometrický tvar se komplikuje. O principech radiochirurgie již nelze uvažovat. I u tohoto tvaru a anatomické lokalizace ale lze aplikovat účinnou dávku pomocí dvou svazků, resp. ze dvou laterálních polí. Dávky ve strukturách mimo cílový objem zůstávají nízké a narůstá výhoda nízké integrální dávky. Frakcionace může být předmětem úvah. Pro dosažení maximální bezpečnosti zatím adherujeme ke konvenční frakcionaci 2 CGE/24 hod. Pravděpodobně lze frakcionaci upravovat směrem k vyšším dávkám na frakci při zachování bezpečnosti procesu. To může zatím být předmětem úvah, případně klinických studií. Navíc protonové záření umožňuje snadno aplikovat metodou „dose painting“, při níž dávkové rozložení v cílovém objemu není homogenní, ale do různých míst cílového objemu se během jedné frakce aplikují různé dávky. Obvyklé řešení je na dvě dávkové úrovně (kupř. primární tumor vyšší dávka, nepostižené spádové uzliny nižší dávka), nicméně teoreticky lze dávky záření aplikovat až v n úrovních. Přirozeně pak i frakcionace je na n úrovních. U nádorů prostaty může uplatnění protonové terapie dosáhnout ještě dále – k regionální léčbě oligometastatického onemocnění. Je prokázáno, že ozářením solitární metastázy, případně metastáz v nízkém počtu, lze dosáhnout dlouhodobé remise. Při zachování nízkých integrálních dávek není u protonového ozařování zásadní problém kombinovat ozáření primárního nádoru a metastázy v separátních objemech současně.

Nádory CNS

Radioterapie má v této nehomogenní skupině malignit tradičně prioritní postavení. Protonová radioterapie umožňuje využít obě své zásadní výhody – selektivní aplikace i nízké integrální dávky. Blízkost radiofragilních struktur jako mozkový kmen, hippocampus, cochlea, optické struktury n. opticus, chiasma opticum, retina a dalších vyžaduje často geometricky složité ohraničení cílového objemu. Navíc otázka integrálních dávek je v CNS významná z funkčního hlediska (kupř. poškození neurokognitivních funkcí bylo dokumentováno již při dávkách 7,3 Gy v hippocampech). Výhodu protonové radioterapie lze najít téměř u všech malignit kromě glioblastoma multiforme, kde způsob šíření vytváří rozsáhlou oblast nejistoty a vyžaduje ozáření rozměrného lemu nenádorové tkáně.

Nádory ORL oblasti

Radioterapie je u této anatomicky vymezené skupiny nádorů nejvýznamnější modalitou a její toxicita vždy byla limitující, zvláště po zavedení standardních schémat chemoradioterapie. Technika aplikace protonové radioterapie umožnila toxicitu snížit. Problém vychází z anatomického a geometrického uspořádání cílového objemu, tzn. primárního tumoru a spádových lymfatických oblastí versus rizikových struktur – míchy, slinných žláz, dutiny ústní, polykacích cest a dalších. Ozařovaný objem má hluboké konkavity s rizikovými strukturami.

Neozáření konkavit je zásadní problém pro techniky aplikace fotonového záření, naproti tomu je snadno dosažitelné aplikací záření protonového. Zvláštní otázku v léčbě nádorů ORL oblasti představují nádory vedlejších dutin nosních, kde cílový objem zasahuje do blízkosti struktur orbity a optického traktu. Při aplikaci protonového záření lze objem zasáhnout s výrazným snížením rizika radiační zátěže rizikových struktur. Tato výhoda přirozeně není absolutní a určitá radiační zátěž sliznic dutiny ústní a polykacích cest zůstává i při protonové radioterapii. I přes snížení integrálních dávek na sliznicích a ve slinných žlázách není protonová radioterapie zdaleka bez toxicity. Adheruje se proto stále ke klasické frakcionaci (2 CGE/den). Toxicita ale dosahuje nižších stupňů. Podstatné je snížení rizika chronických nežádoucích efektů s trvalými důsledky. Pochopitelně není v možnostech systému zdravotnictví ani protonových pracovišť poskytovat protonovou radioterapii všem nemocným s nádory ORL oblasti. Vhodné je výběr nemocných omezit na případy s geometrickým uspořádáním ozařovaného objemu, které přinese jednoznačné snížení rizik (zejm. nádory vedlejších dutin nosních), a na případy s výhledem dlouhodobého přežívání, kde snížení rizika chronické toxicity má zásadní význam.

Nádorová onemocnění v pediatrii

Úloha radioterapie v pediatrii je jednoznačně dána léčebnými protokoly dětské onkologie. Nejčastější indikací je radioterapie nádorů CNS, kde protokol dětské onkologie také určuje cílové objemy. U některých nádorů (ependymom, meduloblastom) zahrnuje objem ozáření celé kraniospinální osy. Dozimetrie téměř všech aplikací záření v pediatrii prokazuje jednoznačnou výhodu protonového ozáření. V pediatrii je jednoznačná potřeba maximálně snížit integrální dávky v nenádorových a vyvíjejících se tkáních. Ozáření kraniospinální osy je dostatečným příkladem, jak významné snížení integrální dávky v dutině břišní i hrudní je, zvláště pokud se reálně blíží nule. V pediatrii je nutné protonové ozáření chápat jako standardní nástroj šetrné radioterapie u nemocných s výhledem dlouhodobého přežívání.

Maligní lymfomy

Radioterapie maligních lymfomů má určité obdoby s radioterapií v pediatrii. Postavení radioterapie je dáno přesným léčebným protokolem, léčí se nemocní s delším výhledem přežívání, cílové objemy mohou být rozměrné a chronické nežádoucí efekty významně závisejí na integrálních dávkách. Účinné dávky nejsou vysoké (do 40 CGE), jejich aplikace není obtížná jakýmkoli prostředkem, problematika proto spočívá výhradně v nežádoucích efektech, resp. integrálních dávkách mimo cílový objem. Jejich významné snížení u protonové radioterapie a s ním související snížení rizika nežádoucích efektů jsou evidentní. Mj. proto přijímají protokoly NCCN (National Cancer Comprehensive Network) protonovou radioterapii jako standardní metodiku.

Nádory retroperitonea

Skupina nádorů je vymezena více anatomicky než morfologicky a zahrnuje nehomogenní skupinu nádorů typu sarkomů měkkých tkání, vzácných nádorů typu chordomu, uzlinových metastáz nádorů GIT nebo urogenitálního traktu a dalších. Lokalizace cílového objemu obklopeného ventrálně a laterálně zažívacím traktem (zejm. tenkým střevem) a dorzálně míchou limituje využití fotonového záření. Naproti tomu protonové záření lze s výhodnou dávkovou distribucí aplikovat z dorzálního přístupu jedním nebo dvěma ozařovacími poli. Integrální dávky v orgánech dutiny břišní lze zásadně snížit. Velikost objemu a naléhání radiofragilních struktur v některých případech nedovoluje odklon od běžné frakcionace 2 Gy/24 hod., ale umožňuje aplikaci účinných dávek do 60–70 CGE, což je kvalita u fotonového záření nepoznaná.

Nádory podjaterní krajiny

Skupina těchto nádorových onemocnění je také vymezena anatomicky a zahrnuje hlavně nádory pankreatu, dále nádory žlučových cest, případně duodena. Postavení radioterapie není u těchto malignit ujasněné. Některé studie prokazují přínos radioterapie lokálně pokročilých inoperabilních nádorů a pooperační radioterapie následující po radikální resekci. Zátěž orgánů v riziku, převážně jater, ledvin a duodena, limituje dávkové maximum dosažitelné v cílovém objemu při využití fotonového záření. Důsledkem jsou nejednoznačné výsledky studií zejm. pooperačního ozařování nádorů pankreatu. Při aplikaci protonového záření lze dosáhnout příznivé distribuce dávek umožňující dosažení vyšších maxim (přes 60 CGE v cílovém objemu), navíc lze zvětšit cílový objem a zahrnout spádové lymfatické oblasti ve vysokém riziku. To vše jsou nové kvality, které zatím nemohly být využity v klinických studiích a mohou přinést přehodnocení úlohy radioterapie. Při paliativní indikaci umožňuje dávková distribuce alterovat frakcionační režim a zvyšovat dávku na frakci (3 CGE a více).

Kam dále v protonové radioterapii (a PTC Praha)?

Na uvedených několika typech nádorových onemocnění, která také tvoří spektrum diagnóz léčených v PTC Praha, je patrné, co protonové ozařování znamená a přináší. Protonová radioterapie je metoda, jak bezpečně dodat účinnou dávku záření do určitého zvoleného objemu ozařované tkáně, ne více, ne méně. Protonová radioterapie je adaptabilní prostředek a s využitím principů minimalizace integrálních dávek nebo navyšování ložiskových dávek s únosnou tolerancí, ev. i principů radiochirurgie lze jejím prostřednictvím dosáhnout dozimetrické výhody a následného klinického benefitu u širšího spektra onemocnění bez nápadného „společného jmenovatele“. S jistotou bude možné u každé diagnózy léčené protonovým zářením deklarovat, jak podobného efektu nebo výhody lze dosáhnout bez využití protonového záření jinou metodou (SBRT, VMAT, IMRT) anebo jak nabízené výhody vůbec není nutné dosahovat. Diskuse se dá vést, byť ne dlouho.

V uplynulém roce byla v PTC léčena více než stovka nemocných, z nichž všichni využívali některého z přínosů protonové radioterapie. Hodnocení účinnosti terapie v rámci standardních parametrů by bylo předčasné, stejně tak hodnocení chronických nežádoucích efektů. Pro další rozvoj pracoviště ale lze celkem jednoznačně dát odpověď na otázku, kdo je vhodný pacient pro léčbu protonovým zářením: Každý, komu protonové ozařování přinese evidentní výhodu.

Zdroj: Medical Tribune