Kde by byla diabetologie bez metforminu?
Metformin tvoří základ terapie většiny pacientů s diabetem 2. typu (DM2). Dlouhá desetiletí byl jediným p.o. antidiabetikem, které přináší nemocným kardiovaskulární (KV) benefit. Látka vykazuje celkově pozitivní metabolické účinky a podle recentnější evidence má dokonce antineoplastický efekt. Překážkou užívání mohou být nežádoucí gastrointestinální účinky, kterým však lze předcházet užíváním lékové formy s prodlouženým uvolňováním. Podle doporučení mezinárodních odborných společností by měl být metformin nasazen jako lék první volby kdykoli, kdy není kontraindikován, teprve při nedostatečné glykemické kontrole by měla být zvažována kombinace s léky s jinými mechanismy účinku. Nad tím, jak by současná diabetologie vypadala bez metforminu, se na 4. cyklu jarních diabetologických seminářů zamýšlel prof. MUDr. Milan Kvapil, CSc., MBA, přednosta Interní kliniky 2. LF UK a FN Motol v Praze.
Prognóza pacientů s DM2 se za několik posledních dekád zásadně zlepšila a management onemocnění se tak musí opírat především o dlouhodobě udržitelné terapeutické modely. DM2 představuje dynamický, kontinuálně se rozvíjející patologický proces. Současným trendem je časná intervence už v období prediabetu. Možnosti prevence u dosud nediabetických osob se zvýšenou glykémií nalačno a porušenou glukózovou tolerancí sledovala například studie DPP, uveřejněná v prestižním časopise The New England Journal of Medicine v roce 2002. „Přesně 3 234 pacientů zde bylo randomizováno buď k metforminu, k modifikaci životního stylu, anebo k placebu. Nemocným ve studii bylo průměrně 51 let, BMI 34. Po průměrné době sledování 2,8 roku se diabetes rozvinul u jedenácti procent sledovaných na placebu, ale jen u 7,8 procenta z těch, kteří užívali metformin, a u 4,8 procenta se zdravým životním stylem. Podávání metforminu bylo přitom velmi účinné především u mladších a obézních pacientů, u kterých se jeho efekt blížil přínosu lifestylových změn,“ upozorňuje M. Kvapil s tím, že tento efekt byl následně potvrzen v rámci prodloužení studie DPP, podle kterého oddalovalo podávání metforminu mladším a obézním pacientům nástup diabetu asi o čtyři roky a snížení incidence DM2 bylo patrné i po uplynutí desetiletého období. Ačkoli není metformin dosud v indikaci prediabetu registrován, do budoucna by se mohlo jeho použití u těchto pacientů osvědčit, především v kombinaci s normalizací tělesné hmotnosti a dostatkem pohybu.
Metformin a incipientní diabetes
Podávání metforminu je prospěšné také u nemocných s incipientním DM2. Také do široce citované studie UKPDS 35 (UK Prospective Diabetes Study) byli zařazeni pacienti s recentně diagnostikovaným DM2. Mezi její zjištění patřilo mimo jiné, že snížení glykovaného hemoglobinu (HbA1c) o pouhé jedno procento vede k výraznému zlepšení prognózy (snížení celkové mortality a incidence infarktu myokardu o čtrnáct procent, cévní mozkové příhody o dvanáct procent, periferního onemocnění cév dokonce o 43 procent a mikrovaskulárních komplikací o 37 procent). „Podle metaanalýzy placebem kontrolovaných randomizovaných studií z roku 2012, která vyšla v časopise Diabetes Care a zahrnovala 35 studií z let 1950–2010, snižuje monoterapie metforminem koncentraci glykovaného hemoglobinu o 1,12 procenta, metformin přidaný k perorální terapii snížil koncentraci HbA1c o 0,95 procenta oproti placebu přidanému k perorální léčbě a metformin podávaný současně s inzulinem snížil koncentraci HbA1c o 0,60 procenta oproti inzulinu v monoterapii,“ vypočítává M. Kvapil.
Podávání metforminu nemocným s incipientním diabetem popsala studie UKPDS 80, do které byli zařazeni pouze nemocní s čerstvě diagnostikovaným DM2. Ti byli randomizováni k léčbě pomocí diety nebo k intenzivní terapii – tehdy ještě za použití sulfonylurey či inzulinu u pacientů s normální hmotností a metforminu u obézních. Většina účastníků zůstala dlouhodobě sledována. „Ukázalo se, že glykémie sice nebyla u pacientů z aktivních větví plně pod kontrolou, ale ti, kteří užívali metformin, měli přesto po deseti letech od randomizace snížené riziko jakéhokoli cílového parametru spojeného s diabetem (o 21 procent), infarktu myokardu (o 33 procent) a celkové mortality (o 27 procent). Časná intervence s metforminem tak vykázala u nemocných s nadváhou dlouhodobý a klinicky významný benefit,“ komentuje M. Kvapil.
Metformin a rozvinutý diabetes
Metformin je běžně užíván také u osob s rozvinutým DM2. Právě těm se věnovala v roce 1997 studie UKPDS 34. Tato práce hodnotila přínos důsledné kompenzace glykémie při výskytu komplikací u čtyř stovek pacientů s nadváhou. Podle tehdejších postupů, které studie respektovala, se u všech pacientů s DM2 začínalo pouze s režimovými opatřeními; teprve když hodnota glykémie nalačno stoupla nad 15 mmol/l, byla nasazena farmakologická léčba. „Ke změně tohoto algoritmu přispěla právě UKPDS 34, která potvrdila snížení mortality při použití časné intenzivní léčby s cílem snížení glykémie nalačno pod 6 mmol/l. Ukázalo se rovněž, že nemocní, kterým byl nasazen metformin hned na začátku sledování, vykazovali signifikantně nižší mortalitu z KV příčin. Studie byla tak úspěšná, že byla prodloužena a výsledky follow‑up po deseti letech jenom upevnily pozici metforminu jako léku první volby pro diabetiky druhého typu,“ vysvětluje M. Kvapil.
Podle recentnějších prací je přitom kardioprotektivní účinek metforminu způsoben inhibicí mitochondriálního komplexu I a AMP deaminázy, které vedou ke zvýšení poměru AMP/ATP v cytosolu buněk. Tento fakt způsobuje změny v rámci celé signalizační kaskády, včetně aktivace eNOS, snížení vzniku kyslíkových radikálů a omezení poškození vápenatými ionty.
Naprosto obsoletní kontraindikace
M. Kvapil se zamýšlí i nad použitím metforminu u kardiaků. Kontraindikace metforminu u pacientů s lehčím srdečním selháváním je již považována za naprosto obsoletní. V souladu s tím hovoří například studie uveřejněná v roce 2005 v časopisu Diabetes Care, která ukázala, že i u nemocných s NYHA 1 a 2 má metformin pozitivní vliv na mortalitu. „V minulosti se metformin pacientům se srdečním selháním a periferní hypoxií podával opatrně – z důvodu obav ze vzniku laktátové acidózy. U lehčích kardiaků však benefit signifikantně převyšuje riziko. Typický profil diabetika druhého typu se navíc často kryje s typickým profilem kardiaka a bylo by tak škoda pacientům se srdečním onemocněním metformin nenabídnout. Obavy panují také u využití metforminu u nemocných s renální insuficiencí. Například britské regulační úřady ale schválily v listopadu loňského roku podávání lékové formy s prodlouženým uvolňováním v přípravku Glucophage Extended Release (XR) nemocným až s renální insuficiencí ve stadiu 3A. Metformin tak lze podávat, dokud je zachována míra glomerulární filtrace alespoň 0,75 ml/s. Toto rozhodnutí zároveň podpořilo použití XR metforminu u nemocných se stabilním srdečním selháním. To je o to důležitější, že čím horší má pacient glomerulární filtraci, tím vyšší má KV riziko,“ připomíná M. Kvapil a v závěru zmiňuje také stanovisko z Cochrane Database of Systematic Review z roku 2005: „Tato databáze je vyhlášená velmi přísným sítem pro ‚tvrdá vědecká data‘. Metformin podle ní může být terapií první volby u pacientů s DM2 a s nadváhou či obezitou, může být prevencí cévních komplikací a úmrtí a vede ke zlepšení glykémie, středně významnému zlepšení hmotnosti, lipidů, inzulinémie a diastolického krevního tlaku. Vzhledem k náročnosti databáze je i takto opatrné tvrzení skutečným úspěchem.“
I proto je tak současným standardem nasazení metforminu jako první volby, zejména u nemocných s vyšší tělesnou hmotností. Z důvodu prevence nežádoucích účinků a zvýšení adherence může být preferována XR forma, zpravidla podávaná v úvodní dávce 750 mg večer, s následnou titrací „na míru“ konkrétnímu pacientovi. Farmakokinetickým vlastnostem jednotlivých forem a dávek metforminu se věnovala práce z roku 2005, uveřejněná v časopise Clinical Pharmacokinetics. Ta popsala pomalejší vstřebávání s nižší, konstantnější koncentrací léku v krvi a s dlouhou fází plató. Tento fakt se následně odráží v profilu nežádoucích účinků, který popsala také práce z časopisu Current Medical Research and Opinion z roku 2004, sledující toleranci metforminu v XR formě ve srovnání s běžnou IR formou (immediate release). V kontrolní větvi zaznamenala zažívací potíže více než čtvrtina pacientů, v XR skupině pouhá desetina. Výsledky byly navíc korelovány k délce léčby, nežádoucí efekty totiž mohou s časem užívání ustupovat.
Výhody XR formy
Tématu tolerance metforminu se věnovala i retrospektivní observační studie, uveřejněná v roce 2009 v časopise Diabetes, Obesity and Metabolism. Zabývala se pacienty, kteří přecházeli z „klasického“ metforminu na metformin v lékové formě s prodlouženým uvolňováním. Hypotézou studie bylo, že metformin XR je lépe tolerován než dosud „standardní“ přípravek IR, což vede k lepší adherenci k léčbě. Práce potvrdila, že 137 pacientů, kteří užívali XR formu, mělo signifikantně vyšší adherenci (80 procent) než pacienti v kontrolní větvi. „U 40 jedinců, kteří byli převedeni z metforminu IR na metformin XR, se adherence dokonce zvýšila – z 62 na 81 procent. To, že adherence má vliv na efektivitu léčby, bylo vyjádřeno následným snížením HbA1c u pacientů s XR formou, a to o 0,5 procenta výraznějším než ve větvi s formou IR. Léčba metforminem s prodlouženým uvolňováním tak vykazuje lepší efekt na kontrolu glykémie ve srovnání se starší IR formou,“ shrnuje M. Kvapil.
Zdroj: Medical Tribune