Kardiovaskulární toxicita jednotlivých NSA je různá
Bolest provází celou řadu onemocnění a z pohledu pacienta patří ke klíčovým příznakům. Pokud není léčena, může zhoršit průběh samotné choroby. Bolest vzniká podrážděním receptorů pro bolest, tzv. nociceptorů, z nich je pak informace vedena do zadních rohů míšních a odtud několika spinálními trakty do mozku a do jeho šedé kůry, kde dochází k vlastnímu uvědomění si bolesti. Intenzitu bolesti lze ovlivňovat farmakologicky na všech úrovních vedení bolesti. Přímo na úrovni nociceptorů působí nesteroidní antirevmatika (NSA). Jedná se o léky všeobecně dobře tolerované a oblíbené jak u pacientů, tak u lékařů. Vzhledem k velkému množství osob, které NSA užívají, nabývá jejich případná toxicita na významu.
Látky s protizánětlivými účinky se používají jak v západní, tak v orientální medicíně více než dva tisíce let. Postupně se z nich vyvinula dnešní skupina nesteroidních antirevmatik, která je klíčovou skupinou léčiv používaných při léčbě bolesti pohybového aparátu. Základním mechanismem jejich účinku je inhibice cyklooxygenázy (COX), která je klíčovým enzymem při syntéze prostaglandinů, prostacyklinů a tromboxanu. Prostaglandiny jsou lokálně působící hormonům podobné látky odvozené od kyseliny arachidonové, které se vyskytují prakticky ve všech tkáních a mají význačné fyziologické a farmakologické účinky, mezi něž patří také schopnost zvyšovat citlivost nociceptorů vůči mediátorům bolesti. NSA díky inhibici produkce prostaglandinů bolest tlumí, mají navíc také protizánětlivé a antipyretické účinky.
Cyklooxygenáza má dvě základní izoformy – COX‑1 a COX‑2. Zatímco izoforma COX‑1 je standardně přítomna v některých tkáních, izoforma COX‑2 je indukována primárně při rozvoji zánětu. Protizánětlivé a analgetické účinky NSA souvisejí zejména s inhibicí izoformy COX‑2.
Selektivita ke COX‑2/COX‑1 je jedním ze základních kritérií klasifikace nesteroidních antirevmatik. Většina NSA patří do kategorie neselektivních inhibitorů COX, jež inhibují obě izoformy. Tato skupina má společný nežádoucí účinek – gastrointestinální toxicitu, která je pro ni typická. Dlouhodobí uživatelé NSA mají roční incidenci gastroduodenálních perforací, vředů a krvácení (tzv. PUB – perforations, ulcers, bleeding) jedno až čtyři procenta. Nebezpečí poškození horní části gastrointestinálního traktu narůstá při kumulaci dalších rizikových faktorů, mezi něž patří zejména současné používání kortikosteroidů, kumarinových derivátů či kombinování více NSA dohromady, anamnéza vředové choroby v minulosti, vyšší věk (nad 65 let), přidružené choroby, nikotinismus a alkoholismus.
KV toxicita u selektivních NSA
Z tohoto důvodu byly vyvinuty COX‑2 selektivní inhibitory, tzv. „koxiby“, které mají výrazně nižší gastrointestinální toxicitu. Nečekaně se však ukázalo, že tyto léky vykazují kardiovaskulární toxicitu a po jejich podávání stoupá výskyt kardiovaskulárních příhod (infarkt myokardu, iktus, kardiovaskulární úmrtí). Toto zjištění bylo potvrzeno v několika studiích i jejich metaanalýze. V září 2004 vedl vyšší výskyt infarktů myokardu (IM) a cévních mozkových příhod (CMP) při dlouhodobém užívání rofecoxibu v klinické studii u adenomatózy tlustého střeva k jeho stažení z trhu, v roce 2005 byl stažen ze stejných důvodů i valdecoxib. Koxiby jsou kontraindikovány u nemocných s anamnézou IM či CMP.
Proto není divu, že byla v posledních deseti letech kardiovaskulární toxicitě COX‑2 selektivních inhibitorů věnována zvýšená pozornost. Na toto téma bylo publikováno také několik metaanalýz a systematických přehledů. Postupně se ukázalo, že riziko kardiovaskulárních příhod se zvyšuje nejen při podávání koxibů, ale i při podávání starších neselektivních NSA a že riziko nežádoucích kardiovaskulárních účinků se mezi jednotlivými NSA významně liší. Zvýšené riziko kardiovaskulárních příhod během léčby nesteroidními antirevmatiky je k dnešnímu dni jedním z nejvíce prostudovaných nežádoucích účinků léků v celé historii.
KV toxicita u neselektivních NSA
Jedním z celosvětově nejrozšířenějších nesteroidních antirevmatik je naproxen. Jedná se o tradiční neselektivní nesteroidní antirevmatikum s velmi dobrým protizánětlivým i analgetickým účinkem. Na rozdíl od dalších často užívaných NSA (diklofenaku a ibuprofenu) má dlouhý plazmatický eliminační poločas – okolo 14 hodin. Výhodou delšího eliminačního poločasu je dosažení stálých koncentrací léku, takže stačí jeho podávání pouze dvakrát denně a jeho účinek lépe tlumí bolest po celou noc. Má také obvykle rychlý nástup účinku – okolo jedné hodiny.
Podobně jako u ostatních neselektivních nesteroidních antirevmatik je podávání naproxenu spojeno se zvýšeným rizikem gastrointestinální toxicity. Unikátní je však jeho nízká kardiovaskulární toxicita ve srovnání s ostatními neselektivními NSA. Zatímco při prověřování kardiovaskulární toxicity NSA bylo v několika metaanalýzách zjištěno, že diklofenak má vysoké riziko srovnatelné s koxiby a stejně tak je tomu u ibuprofenu podávaného ve vysokých dávkách, naproxen vychází z těchto analýz konzistentně jako nesteroidní antirevmatikum s minimálním kardiovaskulárním rizikem. Některá NSA navíc zvyšují kardiovaskulární riziko už v časných fázích terapie. Nejvýraznější je tento efekt u diklofenaku, který zvyšuje kardiovaskulární riziko již od začátku léčby.
Výběr NSA podle rizikového profilu pacienta
Kardiovaskulární onemocnění jsou příčinou 47 procent všech úmrtí v Evropě, jejich riziko se zvyšuje s věkem a je zvlášť vysoké u osob, které už prodělaly ischemickou kardiovaskulární příhodu (infarkt myokardu, CMP, onemocnění periferních cév). Mezi rizikové faktory patří dále pohlaví (muži mají vyšší riziko), kouření, vysoký krevní tlak, diabetes, obezita nebo vysoké koncentrace krevních lipidů. Právě u této skupiny pacientů je naproxen vyzdvihován jako nejbezpečnější volba.
Tyto rizikové faktory by měly být brány v úvahu mimo jiné i při výběru vhodného nesteroidního antirevmatika pro konkrétního pacienta. Jednou z nejdůležitějších odpovědí na rizika spojená s dlouhodobou léčbou nesteroidními antirevmatiky je v případě možnosti (například u osteoartrózy či revmatoidní artritidy) jejich podávání „on demand“ – dle potřeby, oproti režimům s fixní dávkou. Fixní režimy se upřednostňují u aktivních forem ankylozující spondylitidy. U pacientů se zvýšeným kardiovaskulárním rizikem a s nízkým nebo mírným gastrointestinálním rizikem je naproxen z pohledu dnes dostupných údajů lékem první volby.
Prof. MUDr. Pavel Horák, CSc., se specializuje na oblast vnitřního lékařství, revmatologie a klinické osteologie. Disertační práci na téma diagnostiky systémového lupusu obhájil v roce 1997. Od roku 1997 pracuje na III. interní klinice FN Olomouc postupně v pozici odborného asistenta, docenta a profesora. Je vedoucím revmatologického oddělení, osteocentra a centra pro biologickou léčbu. Mezi jeho hlavní odborné zájmy patří diagnostika a léčba systémových chorob pojiva, zánětlivých revmatických chorob a osteoporózy. Absolvoval několik stipendijních pobytů na zahraničních pracovištích (stipendium CIMO 1997, Helsinki, Finsko, stipendium Fulbright‑Proshek 2000, Minneapolis, USA). Je autorem či spoluautorem deseti grantových projektů, vice než sta publikací a dvou set přednášek a školitelem řady postgraduálních studentů v revmatologii a osteologii. Je místopředsedou České revmatologické společnosti a členem výboru Společnosti pro metabolická onemocnění skeletu.
Zdroj: