Je současné rozhodování o změně léčby roztroušené sklerózy založeno na důkazech?

Jaká aktivita onemocnění je před eskalací léčby ještě akceptovatelná a nakolik je v praxi skutečně dosažitelný koncept NEDA (no evidence of disease activity)? Má smysl uvažovat o změně terapie i v rámci přípravků 1. linie? Nejen na tyto otázky se snažili dát odpověď MUDr. Veronika Tichá z Neurologické kliniky a Centra klinických neurověd 1. LF UK a VFN v Praze a doc. MUDr. Martin Vališ, Ph.D., přednosta Neurologické kliniky LF UK a FN v Hradci Králové, v rámci programu Jarního semináře MS center, který se 24. a 25. března konal v pražském Hotelu Majestic Plaza.

Základním cílem léčby u pacientů s RS by měla být snaha o dosažení dlouhodobé remise – stavu bez klinických i subklinických (progrese nálezu na magnetické rezonanci – MRI) známek aktivity onemocnění, označovaného jako NEDA („no evidence of disease activity“ nebo původně „freedom from disease activity“), tedy nepřítomnosti aktivity a progrese nemoci v klinickém (bez relapsů a bez progrese invalidity) i radiologickém obraze (bez nových nebo zvětšujících se T2 lézí a Gd+ T1 lézí), což je souhrnně označováno jako NEDA 3. Při zahrnutí hodnocení atrofie mozku hovoříme o NEDA 4. Není vyloučeno, že se v budoucnu tento koncept ještě rozšíří o některé parametry (další škály a měření posuzující úroveň schopnosti chůze, kognice, disability, únavy a dalších projevů onemocnění).

V současné době je možné uvažovat o změně léčby především v kontextu kritérií úhrady jednotlivých DMD (disease modifying drugs), tedy zejména na základě výskytu relapsů. Podle dostupných prací způsobují relapsy u velkého počtu nemocných vznik reziduálního neurologického deficitu (Lublin FD, Neurology 2003). Také je známo, že větší počet relapsů na počátku onemocnění vede k rychlejšímu nárůstu EDSS (Leray E, Brain 2010), což významně koreluje s práceschopností i kvalitou života postižených. Pouze 25–40 procent nemocných s RS mladších 65 let je zaměstnáno, přičemž zaměstnanost prudce klesá s EDSS 4 a více (Kobelt G et al., J Neurol Neurosurg Psychiatry 2006).

K magnetickorezonančním parametrům dosažení dlouhodobé remise se řadí zejména výskyt nových nebo zvětšujících se T2 lézí a přítomnost gadolinium enhancujících lézí. Přítomnost těchto parametrů opět koreluje s progresí choroby a predikuje rozvoj setrvalé disability (Uher T et al., MS Journal 2017).

Nově se při hodnocení léčby RS uvažuje také o měření atrofie mozku. „Zatím však nemáme stanoven jednoznačný spolehlivý parametr, který by spolehlivě koreloval s fyzickou disabilitou a predikoval progresi onemocnění,“ upozorňuje V. Tichá. Ví se však, že míra atrofie mozku predikuje aktivitu onemocnění (Kalincik, Horakova, PlosOne 2012). Existují rovněž práce, podle kterých atrofie šedé hmoty koreluje s fyzickou disabilitou a její progresí a je významně urychlená při konverzi do klinicky definitivní RS. Dosahování parametrů podle konceptu NEDA je však stále dosti ambiciózní cíl, kterého se z dlouhodobého pohledu daří dosahovat jen omezeně, ať již v klinických studiích, či v reálné klinické praxi.

Důkazy podporující současnou terapeutickou strategii

Podle platných indikačních a úhradových kritérií lze současné možnosti léčby RS zjednodušeně shrnout do následující strategie. U pacientů s klinickým izolovaným syndromem (CIS) nebo po dvou atakách během jednoho roku se terapie zahajuje léky 1. volby. Pokud nemocný prodělá dvě závažné ataky během jednoho roku se známkami aktivity na MRI, pak je u něj možné zvažovat podání léků 2. volby. K eskalaci terapie na léky 2. linie (na dimetyl fumarát nebo fingolimod po jedné středně těžké atace, popř. na natalizumab či alemtuzumab po dvou atakách) je možné přistoupit při nedostatečném účinku léků 1. volby. „Strategie vycházející z platných indikačních a úhradových kritérií však reflektuje pouze výskyt relapsů a vůbec nezohledňuje progresi disability a MRI,“ dodává V. Tichá.

Ve prospěch eskalace na léky 2. linie (natalizumab, fingolimod či alemtuzumab) hovoří řada důkazů z klinických studií i z dat pocházejících z reálné klinické praxe. Dokládají snížení četnosti relapsů a menší podíl pacientů s progresí disability (zlepšení nebo stabilní EDSS). Práce Coles et al. (Lancet. 2012 Nov 24;380(9856):1819–1828) porovnávala účinek eskalace na alemtuzumab (n = 424) se switchem na interferon (IFN) β‑1a 44 μg 3× týdně u pacientů, kteří selhávali na léčbě 1. volby (IFN/glatiramer acetát – GA). Po dvou letech bylo zaznamenáno 50% snížení rizika relapsu při terapii alemtuzumabem oproti skupině s IFNβ‑1a. Na konci sledování bylo bez relapsu 65,4 procenta nemocných s alemtuzumabem vs. 46,7 procenta na IFNβ‑1a. K setrvalé progresi disability došlo u 13 procent pacientů s alemtuzumabem oproti 20 procentům po podání IFNβ‑1a. Léčba alemtuzumabem vedla navíc ke zlepšení EDSS o 0,17 bodu, zatímco ve skupině s IFNβ‑1a došlo po dvou letech ke zhoršení o 0,24 bodu.

Další práce (He A et al., JAMA Neurol 2015) hodnotila nemocné zařazené do databáze MSBase. Jednalo se o porovnání skupiny 379 jedinců switchovaných v rámci injekčních léků 1. volby se 148 pacienty, u nichž proběhla eskalace na fingolimod po relapsu na DMD. Eskalace na fingolimod byla efektivnější v prevenci relapsů a nárůstu disability oproti změně léčby v rámci 1. linie. U pacientů s fingolimodem byl dosažen roční výskyt relapsů 0,31 vs. 0,42 na IFN nebo GA. Při léčbě fingolimodem došlo také ke snížení rizika konfirmované progrese o 50 procent. „Eskalace léčby v rámci úhradových kritérií je pro nemocné racionální a užitečná, a proto bychom ji u nemocných po jedné alespoň středně těžké atace měli provádět,“ uzavírá V. Tichá.

EBM důkazy a rozhodování o eskalaci léčby na léky 2. volby

Podle doc. M. Vališe je reálná klinická praxe především dána podmínkami úhrady jednotlivých přípravků, což pro daného pacienta v konečném důsledku může znamenat, že buď „dostupná“ léčba nemusí být „ideální“, nebo „ideální“ léčba nemusí být „dostupná“. I léky 2. linie, které jsou považovány za účinnější než základní DMD, mají svá omezení. Ve své přednášce shrnul výsledky klinických studií u jednotlivých přípravků 2. linie léčby. Z integrované analýzy registračních studií DEFINE a CONFIRM s dimetyl fumarátem (DMF) vyplývá, že u většiny (77 procent) pacientů na DMF přetrvávala v průběhu dvou let aktivita onemocnění, tedy jen 23 procent splňovalo koncept NEDA 3 (Havrdova E et al., AAN 2013, P07.106). Při analýzách podskupin pacientů bylo zjištěno, že DMF vykazuje nižší účinnost na redukci relapsů u pacientů s EDSS > 2, u nemocných převedených na DMF z injekčních DMD (tedy ve 2. linii léčby) se podíl pacientů s relapsem dokonce statisticky významně nelišil ve skupinách na DMF a na placebu (Hutchinson M et al., AAN 2013, P07.128; Hutchinson M et al., ECTRIMS 2013, P563). Ani v účinnosti na zpomalení progrese invalidity se DMF významně neliší od placeba u nemocných převedených z injekčních DMD, a stejně tak u žen, u pacientů starších 40 let a také u všech nemocných, kteří byli v těchto studiích zařazeni do kohorty podrobnějšího MRI sledování bez ohledu na jejich vstupní nález na MRI (T2 léze a Gd+ léze; Bar‑Or A et al., ECTRIMS 2012, P466; Bar‑Or A et al., AAN 2013, P07.095). Z této analýzy dále vyplývá, že snížení výskytu relapsů a čas do progrese u pacientů, kteří měli v posledním roce jeden relaps, byly srovnatelné s těmi, kteří měli dva a více relapsů. Podmínka úhrady, a tím i změny terapie není tedy podle analýzy studií rozhodující pro další vývoj onemocnění po změně terapie. Naopak při rozhodování o změně léčby u jednotlivého pacienta by mohlo napomoci zohlednění výše uvedených faktorů z analýzy podskupin nemocných, které však úhradová kritéria nijak neřeší.

A jakou účinnost dokládá analýza registračních studií fingolimodu (FREEDOMS I/II a TRANSFORMS, včetně extenze)? U většiny pacientů (71 procent po eskalaci z DMD 1. linie, 65 procent u dosud neléčených) přetrvávala v prvních dvou letech od zahájení léčby fingolimodem aktivita onemocnění (Kappos L et al., AAN 2011, PD6.002). V analýze podskupin (FREEDOMS) nebyla účinnost fingolimodu na zpomalení progrese statisticky významně vyšší než u placeba u nemocných s EDSS do 3,5 (dokonce u pacientů se vstupním EDSS = 0 bylo riziko progrese invalidity vyšší při léčbě fingolimodem oproti placebu; Bergvall N et al., AAN 2013, P04.128), dále u změny léčby na fingolimod z DMD 1. linie, u žen a u jedinců se dvěma a méně relapsy v posledních dvou letech před zahájením podávání fingolimodu. Dvouletá terapie fingolimodem u pacientů s jedním relapsem v posledních dvou letech před jejím zahájením pak v cílovém ukazateli podílu pacientů bez progrese EDSS přinesla výsledek prakticky shodný s placebem. Vyšší účinnost fingolimodu na disabilitu byla pozorována u pacientů nad 40 let, mužů, dosud neléčených, se dvěma a více relapsy v posledním roce či třemi a více relapsy v posledních dvou letech před zahájením podávání fingolimodu (Devonshire V et al., AAN 2011, P01.198). Z extenze studie TRANSFORMS dále plyne závěr, že mezi pacienty léčenými první rok i.m. IFNβ‑1a a druhý rok fingolimodem nebyl rozdíl v čase do potvrzené progrese EDSS oproti nemocným léčeným oba roky fingolimodem. U jedinců s vysokou aktivitou onemocnění byl zaznamenán signifikantní rozdíl mezi fingolimodem a i.m. IFNβ‑1a v účinnosti na roční počet relapsů (annualized relapse rate; ARR), pokud byli převedeni z IFN, nikoli však u dosud neléčených pacientů. Ke zpomalení progrese EDSS však u nemocných předléčených IFN nedošlo (Havrdova E et al., ECTRIMS 2011, P473). Tyto výsledky pak dokazují přínos fingolimodu spíše ve 2. linii léčby, nutno však zdůraznit, že hodnocení progrese disability může nabývat statistické významnosti až v mnohem delším časovém horizontu.

Z observační studie TOP s natalizumabem a srovnání této studie s MSBase plyne, že většina pacientů eskalovaných na natalizumab byla v průběhu čtyř let bez aktivity onemocnění a že natalizumab snížil riziko relapsu i progrese disability u pacientů s přetrvávající aktivitou onemocnění na DMD 1. linie (Wiendl H et al., ECTRIMS 2011, P509; Wiendl H et al., ECTRIMS 2013, P1050). K významnému poklesu ARR došlo ve všech skupinách bez ohledu na původní DMD terapii. Srovnání dat o léčbě natalizumabem vs. injekční DMD terapie 1. linie ve studii TOP (n = 869) a v reálné klinické praxi (MSBase) dokládá, že natalizumab snížil riziko relapsu o 58 procent a riziko progrese EDSS o 26 procent (Kalincik T et al., Mult Scler 2015;21:1159–1171).

Zajímavé poznatky přinesla klinická hodnocení alemtuzumabu, v nichž byl jako komparátor používán s.c. IFNβ‑1a v dávce 44 μg 3× týdně. Výsledky studie CARE-MS I a CARE-MS II potvrzují, že alemtuzumab je účinnější než s.c. IFNβ‑1a na relapsy i progresi postižení v rámci eskalační léčby, avšak při zahájení terapie u aktivní remitentní‑relabující RS u dosud neléčených pacientů nebyl po dvou letech z pohledu progrese postižení zjištěn signifikantní rozdíl mezi účinností alemtuzumabu a s.c. IFNβ‑1a v průměrném skóre EDSS ani MSFC (Multiple Sclerosis Functional Scale) (Cohen JA et al., Lancet 2012;380:1819–1828).

Optimalizace léčby v rámci 1. linie

Existují rozdíly v účinnosti terapie i mezi jednotlivými formami podání IFNβ‑1a? Na základě výsledků studií EVIDENCE a CARE-MS II lze říci, že optimalizace z nízké dávky i.m. IFN na s.c. IFNβ‑1a vede k redukci relapsů a MRI aktivity onemocnění. „Eskalace“ z injekčních DMD 1. linie na s.c. IFNβ‑1a 44 μg 3× týdně vede ke snížení výskytu relapsů a u většiny pacientů k poklesu či stabilizaci úrovně disability.

Účinnost IFNβ‑1a podávaného 3× týdně s.c. v dávce 44 μg (Rebif) a 1× týdně i.m. v dávce 30 μg (Avonex) v léčbě remitentní‑relabující RS byla hodnocena v přímé srovnávací studii Evidence for Interferon Dose response: European–North American Comparative Efficacy study (EVIDENCE). Ve fázi přímého srovnání s i.m. IFN snížil vysokodávkový s.c. IFN riziko dalšího relapsu během 48 týdnů o 30 procent; podávání s.c. IFNβ‑1a vedlo i ke snížení průměrného ARR, podílu pacientů s relapsy a MRI aktivity (počtu aktivních T2 lézí). Po 16 měsících pak byla část pacientů (n = 223) převedena z i.m. IFN na vysokodávkový s.c. IFNβ‑1a, což vedlo ke snížení ARR o 50 procent (p < 0,001), 81 procent nemocných se s.c. léčbou bylo bez relapsu dalších 34 týdnů, a došlo také ke snížení MRI aktivity onemocnění (Schwid SR, Panitch HS, Clin Ther 2007;29:2031–2048).

Ve studii CARE‑MS II bylo srovnáváno podávání alemtuzumabu a s.c. IFNβ‑1a 44 μg 3× týdně u pacientů s vysoce aktivní RS ve „2. linii“. Přestože šlo o nemocné, u nichž ze tří čtvrtin nebyla dostatečná dosavadní léčba ostatními IFN a z jedné třetiny glatiramer acetátem (GA) (někteří pacienti byli před zařazením léčeni jak IFN, tak GA), u 29,4 procenta z nich došlo v průběhu dvou let léčby s.c. IFNβ‑1a 44 μg 3× týdně ke snížení EDSS a u 29,9 procenta bylo EDSS stabilní; 47 procent nemocných bylo bez relapsů (Coles AJ et al., Lancet 2012;380:1829–1833).

A jak dopadá srovnání injekční terapie DMD 1. linie se změnou na p.o. léčbu v reálné praxi z pohledu databáze MSBase? Z analýzy dat 396 pacientů se stabilním onemocněním na injekční DMD terapii 1. linie a nemocných se změnou léčby na fingolimod (n = 282), DMF (n = 64) nebo teriflunomid (n = 50) vyplývá, že eskalace neprokázala vyšší účinnost na výskyt relapsů, na dobu do dalšího relapsu ani na oddálení potvrzené progrese disability (Spelman T et al., Eur J Neurol 2016;23:729–736).

„Lze tedy uzavřít, že variabilita průběhu a klinických i paraklinických projevů RS vyžaduje individuální přístup k léčbě. Ten umožňuje větší nabídka dostupných DMD přípravků. Žádným z nich však nelze stoprocentně potlačit aktivitu onemocnění. Princip eskalace terapie na základě kritérií úhrady je všeobecně přijímán, ale tato kritéria plně nezohledňují všechny aspekty a potřeby jednotlivých pacientů, včetně případných bezpečnostních rizik. Zdaleka ne u všech nemocných tak musí eskalace znamenat vyšší účinnost. Někteří pacienti s přetrvávající aktivitou onemocnění mohou těžit také z optimalizace léčby v rámci 1. linie, která může být dostatečnou a v některých případech docela účinnou alternativou k eskalaci. Pro kvalitnější rozhodování o léčbě však bude potřeba dalších dat z klinických studií i reálné praxe,“ uzavírá M. Vališ.

Zdroj: MT