Jaké jsou časté chyby a omyly v léčbě rezistentní hypertenze

Léčba hypertenze by měla být komplexní a u každého pacienta individualizována (tzv. tailored therapy) s ohledem na věk, pohlaví, kardiovaskulární riziko a přidružené komorbidity. Z toho důvodu nelze vytvořit jednotný algoritmus v kombinační léčbě u rezistentní hypertenze. Tím se ovšem otevírá prostor pro řadu chybných, sporných či málo efektivních kombinací antihypertenziv, s nimiž se setkáváme v našem Centru pro léčbu arteriální hypertenze (viz tab.).

Kombinace inhibitoru ACE a sartanu u rezistentní hypertenze. Chyba, nebo výhoda?

Kombinace inhibitoru ACE a blokátoru AT1 receptorů v léčbě hypertenze vychází z racionálního základu, že zablokování patologicky vystupňovaného systému osy renin‑angiotensin‑aldosteron (RAAS) na více úrovních bude komplexní a efektivnější. Je známo, že angiotensin II může vznikat i alternativními cestami nevyžadujícími angiotensin konvertující enzym, a to zejména prostřednictvím nespecifických chymáz, katepsinu G či chymostatin senzitivním angiotensin II generujícím enzymem (CAGE). Biologický účinek takto vzniklého angiotensinu II lze zablokovat pomocí sartanů. A na druhé straně inhibitory ACE zabraňují degradaci bradykininu, jenž má protektivní účinek na endotel. Předpokládaný benefit této kombinace se však v léčbě hypertenze zatím nepotvrdil.

Metaanalýza Doultona a spol. z roku 2005 sledovala vliv této kombinační léčby ve srovnání s monoterapií na krevní tlak u nekomplikované hypertenze. Výsledky ukázaly pouze mírný aditivní efekt na krevní tlak (pokles o 4/3 mm Hg) duální blokády RAAS ve srovnání s monoterapií. Na základě těchto výsledků autoři nedoporučili zavedení kombinační léčby inhibitoru ACE a sartanu do terapie nekomplikované hypertenze, dokud nebudou provedeny další kontrolované studie. I nadále však nemáme dostatek dat, která by ukazovala na prospěšnost této kombinační léčby u hypertenze.

Proti duální inhibici sartanem a inhibitorem ACE svědčí také španělská studie Alvarézové‑Alvarézové a spol., která srovnávala účinnost kombinace spironolaktonu s jedním blokátorem RAAS versus duální blokáda RAAS u 42 nemocných s rezistentní hypertenzí. Jednalo se o otevřenou a zkříženou studii, kde nejprve byla sledované skupině podávána k chronické terapii duální blokáda RAAS a v druhé době (po měsíční wash‑out periodě) spironolakton v kombinaci buď s inhibitorem ACE, nebo sartanem. Spironolakton v dávce 25 až 50 mg přidaný do chronické terapie vedl k výraznějšímu poklesu klinického i 24hodinového krevního tlaku ve srovnání s duální blokádou (průměrný 24h TK poklesl o 20,8/8,8 mm Hg při spironolaktonu vs. 7,1/3,4 mm Hg při duální blokádě). Kontroly krevního tlaku bylo při léčbě spironolaktonem dosaženo u 56,4 % nemocných, zatímco duální blokádou pouze u 20,5 procenta.

Duální blokáda RAAS je navíc zatížena i vyšším rizikem komplikací. V největší sekundárně preventivní studii ONTARGET zaměřené na vysoce KV rizikovou populaci se kombinace telmisartanu a ramiprilu ukázala jako nevýhodná, neboť přestože vedla k velmi mírnému poklesu krevního tlaku ve srovnání s monoterapií, nebyl pozorován další pokles v primárních kardiovaskulárních či renálních ukazatelích (vyjma efektu na proteinurii). Kombinační léčba byla zatížena vyšším výskytem nežádoucích účinků (hyperkalémie, progrese renální insuficience, hypotenze a synkopy), a tedy i častějším přerušením léčby. A tak ani v této indikaci není duální inhibice osy RAAS žádoucí. Navíc je nutno si uvědomit, že v základním souboru mělo více než 70 % pacientů hypertenzi.

V tuto chvíli existují dvě klinické situace, v nichž se tato kombinace jeví jako prospěšná. V prvním případě u nemocných s renálním onemocněním a proteinurií. Metaanalýza Kunze a spol. sledovala vliv duální inhibice RAAS na proteinurii a zahrnovala 49 studií s celkem 6 181 pacienty s mikroalbuminurií a proteinurií různé etiologie (diabetické i nediabetické). Redukce proteinurie byla obdobná jak ve skupině léčené AT1 blokátory, tak inhibitory ACE, ale jejich kombinace byla ještě efektivnější ve srovnání s monoterapií. Obdobné studie na menší skupině pacientů prokázaly významný antiproteinurický efekt duální inhibice nezávislý na poklesu krevního tlaku. Druhý případ zahrnuje nemocné s chronickým systolickým srdečním selháním. Duální blokáda sice neovlivňuje prognózu nemocných, ale studie potvrdily zlepšení kvality života, spočívající ve snížení počtu rehospitalizací pro srdeční selhání.

Z výše uvedeného vyplývá, že duální blokáda sartanem v kombinaci s inhibitorem ACE nepatří do primární péče v léčbě hypertenze. A jedinou výjimkou je současná přítomnost proteinurie. Léčba ve specifických případech (renální onemocnění s proteinurií a v některých případech srdečního selhání) patří do rukou specialisty (nefrologa či kardiologa) a vyžaduje častou kontrolu klinického stavu, krevního tlaku a laboratorních ukazatelů, zejména kalémie a renálních funkcí.

Naše vlastní zkušenosti ukazují, že duální léčba systému RAA je často lékaři preferovaná, aniž by byly vyčerpány možnosti širší kombinační léčby, zejména užití alfa‑blokátorů a spironolaktonu.

K úplnosti ještě nutno zmínit, že trojitá a vyšší blokáda této osy (inhibitor ACE + sartan + spironolakton/aliskiren či eplerenon), se kterou se v běžné praxi také setkáváme, nemá žádnou oporu v medicíně založené na důkazech a tato kombinace je v rozporu s platnými doporučeními pro léčbu hypertenze.

V kombinacích často chybí diuretikum

Na základě evropských i českých doporučení pro léčbu hypertenze by v trojkombinaci antihypertenziv nemělo chybět diuretikum. Je známo, že jeden z faktorů, který se podílí na rozvoji a tíži hypertenze, je zvýšený přívod sodíku v potravě, ale i snížená schopnost eliminace ledvinami. Expanze extravaskulárního volumu bývá častěji pozorována u pacientů s těžkou hypertenzí, a to zejména ve stáří, u obézních pacientů, některých diabetiků a Afroameričanů. Samostatnou skupinu tvoří volumdependentní formy sekundární hypertenze (primární hyperaldosteronismus, hyperkortisolismus, renovaskulární či některé renoparenchymové typy vysokého tlaku).

K léčbě vysokého tlaku využíváme především thiazidová diuretika (nebo tzv. thiazidům podobné látky) v nízkých dávkách (6,25 až 25 mg hydrochlorthiazidu za den nebo chlorthalidon 12,5 mg). Účinnost thiazidových diuretik v monoterapii jednou denní dávkou je umožněna jejich dlouhým biologickým poločasem eliminace a dlouhodobým účinkem. Účinek hydrochlorthiazidu trvá 24 hodin, a účinek chlorthalidonu dokonce 48 hodin. Thiazidová diuretika jsou tak v léčbě hypertenze účinnější než většina diuretik kličkových, pokud jsou podávána jen jednou nebo dvakrát denně.

Furosemid není v léčbě nekomplikované hypertenze indikován. Akutní natriuretický a diuretický účinek furosemidu je sice výraznější než akutní účinek thiazidových diuretik, ale netrvá obvykle déle než 6 hodin. Po odeznění tohoto účinku pak nastupuje fáze kompenzační retence, která trvá až do podání další dávky diuretika. Na této retenci se podílí i aktivace aldosteronu, která je vyvolána předchozí redukcí extracelulárního volumu. Podáním furosemidu v jedné denní dávce tak často není vůbec možné navodit negativní bilanci sodíku a tekutin. Navíc intenzivní diuretický efekt snižuje adherenci hypertonika k léčbě.

Zatím není k dispozici dostatek dat podložených klinickými studiemi, která antihypertenziva jsou optimální volbou jako přípravky třetí, čtvrté nebo páté volby, nicméně existuje shoda v tom, že nízká dávka diuretika by měla být vždy součástí léčebného schématu u rezistentní hypertenze.

Spironolakton – proč se ho bojíme?

Antagonisté aldosteronových receptorů jsou stále trochu opomíjenou skupinou, přestože řada observačních a post‑ ‑hoc analýz velkých studií potvrdila přínos těchto léků u rezistentní hypertenze. Velký zájem vzbudila retrospektivní subanalýza studie ASCOT‑BPLA, ve které přidání spironolaktonu k trojkombinaci antihypertenziv u celkem 1 411 pacientů vedlo k výraznému poklesu krevního tlaku o 21,9/9,5 mm Hg. Václavík a spol. publikovali v loňském roce první randomizovanou, dvojitě slepou studii ASPIRANT sledující vliv spironolaktonu oproti placebu u 111 rezistentních hypertoniků. Přidání 25 mg spironolaktonu vedlo po osmitýdenní léčbě k poklesu klinického tlaku o 6,5/2,5 mm Hg a průměrného 24hodinového tlaku o 9,8/1,0 mm Hg. Nevýznamné snížení diastolického tlaku vysvětlují autoři vysokým zastoupením nemocných s izolovanou systolickou hypertenzí (38 %).

Současně platná doporučení pro léčbu hypertenze indikují přidání spironolaktonu v dávce 12,5 až 25 mg u nemocných s farmakorezistentní hypertenzí. Výsledky studií z posledních let ukazují, že právě v této indikaci je nadějná kombinace spironolaktonu a blokátoru RAAS, která nevede ke zvýšené frekvenci obávaných nežádoucích účinků. Samozřejmostí by měla být častější kontrola renálních parametrů a mineralogramu.

Alfa‑blokátory jsou stále podceňovány

Současné postavení alfa‑blokátorů je stále ovlivněno první mortalitní studií ALLHAT, ve které byl doxazosin hodnocen negativně. Léčba hypertenze doxazosinem vedla k častějšímu výskytu kardiovaskulárních příhod ve srovnání se skupinou léčenou chlorthalidonem. Byl to především dvojnásobný nárůst výskytu srdečního selhání, ale také anginy pectoris (o 16 %) a cévních mozkových příhod (o 15 %). Doxazosinová větev tak byla předčasně zastavena. Kritici interpretace výsledků studie však poukazují na rozdílnou účinnost terapie, kdy v doxazosinové větvi byl pokles zejména systolického tlaku méně výrazný než v chlorthalidonové skupině. Nejsou také k dispozici echografická data, a tak nelze vyloučit, že v doxazosinové větvi byl od počátku vyšší výskyt nemocných s asymptomatickou systolickou dysfunkcí levé komory či s lehkým srdečním selháním.

Novější studie s alfa‑blokátory dřívější nálezy nepotvrzují a vyzdvihují metabolický efekt těchto léků. Navíc od studie ALLHAT došlo i k určitým změnám ve farmakokinetických vlastnostech alfa‑blokátorů. Upravené lékové formy (tzv. GITS) vedou k pozvolnému 24hodinovému vstřebávání z gastrointestinálního traktu a nezpůsobují přílišné kolísání koncentrací, čímž snižují výskyt nežádoucích účinků (zejména ortostatické hypotenze) a jsou lépe snášeny. Zřejmě i čas podání hraje roli v efektivitě antihypertenzního účinku. Doxazosin GITS podaný na noc je dle 24hodinového monitorování krevního tlaku mnohem účinnější ve snižování krevního tlaku než při ranním podání.

Ve studii ASCOT byl doxazosin GITS přidáván k předchozí léčbě jako antihypertenzivum třetí volby, pokud nebylo dosaženo cílových hodnot krevního tlaku (< 140/90 nebo < 130/80 mm Hg u diabetiků), a to v obou ramenech (amlodipin ± perindopril a atenolol ± bendroflumethiazid). Celkem 11 768 účastníků studie užívalo doxazosin GITS a jeho přidání do léčby vedlo k signifikantnímu poklesu krevního tlaku v obou skupinách (o 12 ± 19/7 ± 10 mm Hg, p < 0,0001) a cílových hodnot krevního tlaku bylo dosaženo u 30 % osob. Subanalýza skupiny léčené doxazosinem ukázala výhodný metabolický profil doxazosinu spočívající v příznivém ovlivnění lipidogramu (pokles celkového a LDL cholesterolu). Tento efekt spolu se zlepšením glykémie nalačno byl popsán již v dřívějších studiích včetně studie ALLHAT. Léčba doxazosinem GITS byla bezpečná a dobře tolerovaná. Nejčastější nežádoucí účinky byly nevolnost, únava, bolest hlavy, závrať a otoky. Navíc oproti studii ALLHAT nebyl zjištěn vyšší výskyt srdečního selhání ve srovnání se skupinou neléčenou doxazosinem (2,97/1 000 osob/rok vs. 2,85/1 000 osob/rok; p = 0,76).

Selektivní alfa1‑blokátory jsou účinné léky ve snížení krevního tlaku s příznivým efektem na plazmatické lipidy a glykémii. Studie ASCOT poskytuje důležitou informaci o bezpečnosti a efektivitě terapie alfa‑blokátory, zejména doxazosinu GITS, přidaného do kombinační léčby hypertenze. Navíc se nepotvrdilo, že by přítomnost doxazosinu v terapii zvyšovala riziko rozvoje srdečního selhání. Přestože pro alfa‑ ‑blokátory chybí morbimortalitní studie, zdá se, že benefit může přinést v kombinační léčbě u nemocných s metabolickými komplikacemi, jako je dyslipidémie či metabolický syndrom. Dle současných platných evropských a českých doporučení pro léčbu arteriální hypertenze je možné alfa‑blokátory přidat do kombinační léčby u pacientů s těžkou či farmakorezistentní arteriální hypertenzí. Výhodné mohou být u mužů se současnou hyperplazií prostaty. Zvláštní indikační skupinu tvoří nemocní s feochromocytomem.

Závěr

Přes doporučované postupy se v kombinační léčbě farmakorezistentní hypertenze často setkáváme s nedostatečným zastoupením thiazidových diuretik (zejména v trojkombinaci) a preferencí sporných či chybných kombinací zahrnující duální či trojitou blokádu osy renin‑angiotensin‑aldosteron. Vzácností nejsou kombinace antihypertenziv ze stejné lékové třídy, zejména dvou centrálních antihypertenziv. Nedostatečně je využívána léčba alfa‑blokátory a spironolaktonem, přestože léčba těmito léky v kombinaci se ukázala jako účinná, bezpečná a dobře tolerovaná.

Zdroj: Medical Triibune