Jaká je úloha neutralizačních protilátek v revmatologii
Robert J. Moots je profesorem fakultní nemocnice Aintree v Liverpoolu a na satelitním symposiu společnosti Pfizer, pořádaném v průběhu 56. sjezdu českých a slovenských revmatologů v Kongresovém centru NH hotelu Olomouc, se s posluchači podělil o své zkušenosti s terapií revmatoidní artritidy a ankylozující spondylitidy pomocí biologických léčiv.
Je nezvratným faktem, že pokrok ve vývoji biologických přípravků doslova skokově posunul laťku v úspěšnosti léčby revmatoidní artritidy (RA). Dokazuje to i řada uskutečněných studií, z nichž vyplývá, že u 50 % pacientů užívajících antiTNF léky v kombinaci s chorobu modifikujícími léčivy (DMARDs), především s methotrexatem, došlo k remisi, pokud se onemocnění začalo léčit v raném stadiu a s dostatečnou dynamikou.
Jsou všechna antiTNF léčiva stejná?
Ještě před několika lety jsme si neuměli představit, že je u RA možné dosáhnout remise, a ta je dnes pro velký počet pacientů naprosto běžná. Standardní terapeutické postupy podle EULAR (Evropská liga proti revmatismu) říkají, že léčba by měla být „ušita na míru“ pacientovi a jejím hlavním cílem je dosažení remise. Není‑li úspěšná terapie pomocí DMARDs, mělo by následovat podání biologických léků, v první řadě antiTNF přípravků. Jakkoli je ale podání těchto molekul účinné, jedná se o velmi nákladnou léčbu, kdy je třeba zvážit, jaký výsledek investované prostředky přinesou. V současné době je k dispozici pět inhibitorů TNF. „Při léčbě mých pacientů používám všechny, protože si myslím, že bychom měli mít možnost vybrat si, jaký lék nasadíme,“ říká R. Moots.
Jsou ale všechny inhibitory TNF stejné? Jasná odpověď zní NE. Podívame‑li se na jejich stavbu, vidíme jasné rozdíly. Máme k dispozici monoklonální protilátky (mAb): infliximab, chimerickou (částečně myší) mAb, dále adalimumab a golimumab, které mají podobnou strukturu, a jde o nejnovější, tzv. humánní generaci mAb. V případě infliximabu, který obsahuje myší sekvenci, existuje možnost vytvoření protilátek proti léku. Stejná situace ale může nastat i v případě plně humánních léčiv, protože unikátní sekvence biologik mohou být imunitním systémem vyhodnoceny jako cizí elementy – znamená to tedy, že proti části struktury těchto léčiv se mohou vytvořit protilátky. Etanercept má od výše uvedených antiTNF přípravků odlišnou stavbu. Jedná se o fuzní lidský p75 TNF receptor, resp. dva tyto receptory spárované s Fc fragmentem. A jaké jsou klinické důsledky tohoto rozdílu? „Všechny tyto TNF inhibitory jsou rozdílné léky a rozdílně i působí,“ konstatuje R. Moots a vysvětluje: „Například infliximab bude fungovat u Crohnovy nemoci, ale etanercept ne. Máme tedy léky, jež jsou zacíleny na stejnou molekulu, ale jejich klinické účinky se u různých onemocnění mohou lišit. Rozdílné reakce lze pozorovat i u RA a na základě nashromážděných údajů se můžeme domnívat, že imunogenicita by mohla být vysvětlením těchto odlišných reakcí.“
Co na to klinické studie?
Takové vysvětlení podpoří i výsledky různých studií. Kohortová studie na vzorku 121 pacientů s RA srovnávala průměrné hodnoty koncentrací adalimumabu. Pacienti, u nichž se nevytvořily protilátky proti léku, měli koncentraci adalimumabu dostatečně vysokou i po šesti měsících od jeho aplikace. Nemocní s mírným množstvím vytvořených protilátek (12 až 100 AU/ml) vykazovali téměř poloviční koncentraci léku po čtyřech měsících od jeho aplikace, ve srovnání s pacienty bez protilátek. Koncentrace léčiva u jedinců s vysokým množstvím protilátek (> 100 AU/ml) byla po čtyřech měsících prakticky nulová. „Vytvoření protilátky proti léčivému přípravku ovlivní i poločas jeho rozpadu. Běžný poločas rozpadu infliximabu je pět dní. Jestliže se v těle vytvoří protilátky, pak se tato doba zkrátí na 1,6 dne, a dojde‑li ke zformování imunokomplexu, omezí se na pouhých 10 hodin. To je důvod, proč u některých pacientů funguje infliximab dobře, ale po nějakém čase je z důvodu udržení adekvátní klinické odpovědi nutné podávat lék častěji,“ upozorňuje R. Moots.
Před několika lety byly zveřejněny údaje konkrétního pacienta s relapsem po aplikaci infliximabu. Sledovala se hodnota DAS 28 v průběhu času, koncentrace léku v séru a množství protilátek proti němu. Díky podávání infliximabu hodnota DAS 28 významně klesla, ale po několika měsících opět stoupala, a na konci sledovaného období byla dokonce vyšší, než na začátku. Se snížením DAS 28 souvisela vyšší koncentrace léku. Ta se ale postupně snižovala až na zanedbatelné množství, úměrně se zvyšujícím se množstvím vytvářených protilátek. Tento jev pozorujeme u RA i u ankylozující spondylitidy.
Switch někdy není doporučován
„V mnoha případech můžeme léky zaměňovat (switchovat), tzn. že pokud lék přestane účinkovat, můžeme použít jiný přípravek. Z klinické praxe a studií však vyplývá, že pokud se u pacienta s RA vytvoří protilátky na infliximab a pokračuje se s alternativní léčbou adalimumabem, pak je vysoká pravděpodobnost, že se vytvoří dokonce ještě více protilátek na adalimumab, a klinický efekt bude tedy výrazně nižší. Tato záměna léků se tedy obvykle nedoporučuje,“ konstatuje R. Moots.
K zachování klinické odpovědi a účinku některých biologik bývají jejich dávky postupně navyšovány. V případě porovnání 10 různých klinických studií týkajících se zvyšování dávek infliximabu se výrazně lišil poměr pacientů, jimž byla navýšena dávka léčiva z důvodu zachování jeho účinku (17 až 62 %). Z klinického hlediska to může být problém. U mnoha pacientů účinkují biologika výborně, ale po nějaké době přijdou opět silné obtíže, a pacienti pak pochybují o tom, zda mohou dostat další účinnou léčbu. Existuje řada studií zaměřených na kvalitu života nemocných. Například studie DART – jedná se o panevropskou retrospektivní studii s mnoha pacienty, hodnotící běžné terapeutické postupy na klinikách. Konkrétně byly sledovány požadavky na zvýšení dávek biologických léků pro zachování jejich účinnosti. V případě infliximabu byly dávky zvýšeny u 29 % pacientů, zvýšení dávky adalimumabu bylo provedeno u 8 % sledovaných a méně než 1 % nemocných užívajících etanercept požadovalo navýšení svých dávek. K velmi podobným výsledkům dospěly studie provedené v USA a v Kanadě. Jen pro zajímavost lze zmínit, že existují zatím jen domněnky o souvislostech mezi protilátkami proti léčivým přípravkům a toxicitou.
Přesto, že je RA závažným onemocněním, lze ji poměrně dobře léčit. Děje se tak zejména díky biologickým přípravkům, které jsou velmi účinné, ale zároveň nákladné, a před zahájením takové terapie je nutné zvážit mnoho faktorů. „Jednoduše nevěřím, že všechny TNF inhibitory jsou stejné, a naopak věřím, že je třeba mít možnost vybrat si vhodný lék. Je jisté, že tvorba protilátek proti léčivým přípravkům souvisí se ztrátou účinnosti léku, následně vyššími náklady na léčbu, a potenciálně i s vedlejšími účinky terapie – to vše má vliv na její úspěšnost,“ uzavírá R. Moots.
Zdroj: Medical Tribune