Jak zlepšit prognózu pacientů s vysokým kardiovaskulárním rizikem?

Navíc efektu ucelené intervence často brání nízká adherence nemocných k léčbě. Jednou z osvědčených cest, jak spolupráci pacientů zlepšit, je fixní kombinace několika léčiv. I o tom se hovořilo na letošním výročním kongresu ESC.

Téma zlepšení prognózy u pacientů s vysokým rizikem kardiovaskulárních onemocnění (KVO) se prolínalo programem letošního kongresu Evropské kardiologické společnosti (ESC), který se na sklonku srpna konal v Barceloně.

Až za polovinou úmrtí v Evropě stojí postižení koronárních tepen, celá třetina těchto onemocnění může být přitom přičítána hypertenzi nebo dyslipidémii. Hypertenze a dyslipidémie často koexistují a ukazuje se, že polovina pacientů trpí obojím. Důležité je, že jeden faktor potencuje dopad druhého. Bohužel kvůli jejich dlouhému asymptomatickému průběhu jsou oba tyto klinické problémy z velké části stále podceňovány a nedostatečně léčeny. Jak využít tento prostor pro prevenci závažných kardiovaskulárních příhod, bylo v Barceloně v centru zájmu na sympoziu podpořeném společností Servier.

Komorbidity a adherence

„Jednu z deseti kardiovaskulárních příhod lze přičíst nízké adherenci k léčbě. Je to v dnešní době vůbec přijatelné?“ zeptal se v úvodu profesor Neil Poulter z Imperial Clinical Trials Unit Imperial College v Londýně (viz obrázek 1). Jak dodal, jde o jeden z hlavních důvodů, proč se reálná praxe tak často míjí s ambicemi odborných doporučení.

O jak velký problém jde, prof. Poulter mimo jiné dokumentoval na datech ze studie EUROASPIRE. Podle nich je cílových hodnot krevního tlaku dosahováno pouze u 60 procent pacientů a cílové koncentrace LDL cholesterolu u pouhých 20 procent nemocných s kardiovaskulárním onemocněním.

Úsilí o důsledné ovlivnění rizikových faktorů velmi často ústí v polypragmazii. Třetina pacientů s hypertenzí je léčena třemi a více léky s antihypertenzním účinkem a počet užívaných přípravků se rychle zvyšuje s každou další komorbiditou.

Jak ukazují data, u pacientů užívajících statiny a antihypertenziva klesá adherence na přibližně jednu třetinu po šesti měsících. Dokonce i po manifestaci kardiovaskulárního onemocnění je více než polovina nemocných neadherentní. Dopad nedostatečného dodržování léčebných režimů je přitom velmi závažný. Údaje ze studie ONTARGET dokumentují, že neadherentní pacienti mají čtyřnásobné zvýšení počtu příhod. Rovněž impozantně rozsáhlá metaanalýza (Chowdhury a kol., 2013) zahrnující téměř dva miliony účastníků potvrdila, že přibližně každá desátá kardiovaskulární příhoda může být přičítána špatné adherenci.

Jak zdůraznil i prof. Alister Hall z britského Heart Research Centre Leeds General Infirmary, má‑li pacient více kardiovaskulárních rizikových faktorů nebo komorbidit, jako je hypertenze, ICHS nebo dyslipidémie, je nezbytné, aby jeho léčba byla pro zlepšení prognózy individuálně přizpůsobena, a to i s ohledem na jeho schopnost na terapii spolupracovat.

Když se hypertenze pojí s hypercholesterolémií

Na pacienty trpící hypertenzí a hypercholesterolémií se ve své přednášce zaměřil prof. Claudio Borghi z italské University of Bologna. Jak upozornil, ke kardiovaskulárnímu onemocnění vede celý řetěz událostí, do kterého se zapojují rizikové faktory jako arteriální hypertenze, dyslipidémie, hyperinzulinémie, diabetes a kouření. Ty pak se pak postupně sčítají v podobě aterosklerózy, ischemické choroby srdeční, ischémie, ruptury plaku s trombózou, infarktu myokardu, snížení kontraktility, rozšíření srdečních komor a jejich remodelace, srdečního selhání a nakonec terminálního srdečního selhání.

„Hypercholesterolémie u pacientů s hypertenzí zdvojnásobuje riziko kardiovaskulárního onemocnění. Na druhé straně však léčba hypertenze a hypercholesterolémie ve stejný čas riziko kardiovaskulárního onemocnění značně snižuje,“ zdůraznil prof. Borghi.

Jak vyplývá z dat získaných z kohorty 7 735 mužů, snížení hypertenze o 10 procent (z dlouhodobého hlediska to znamená o 14 mm Hg) a snížení hypercholesterolémie o 10 procent (dlouhodobě tedy o 0,6 mmol/l) mělo za následek snížení výskytu kardiovaskulárních onemocnění o celých 45 procent.

Přítomní se pozastavili nad otázkou, jak vůbec vysvětlit omezený účinek léčby u pacientů s hypertenzí a dyslipidémií. Podle nich zde hraje velkou roli sklon léčit jen jednotlivé rizikové faktory, ale i terapeutická setrvačnost nebo v některých případech nečinnost, nízké dávky léků a v neposlední řadě právě zmiňované nedostatečné dodržování léčebného režimu.

Jak ukazují např. data Národní asociace řetězců italských lékáren, adherence k léčbě je celkově nízká a u pacientů užívajících statiny a antihypertenzní léky klesá ještě rapidněji. Zatímco non‑ ‑adherence u astmatu dosahuje 20 procent, v případě hypertenze je to 40 procent, a u hypercholesterolémie dosahuje dokonce 50 procent. Po třech měsících od zahájení léčby ji dodržuje již jen 44,7 procenta pacientů a po půl roce pouhých 35,9 procenta nemocných.

Kombinované tablety dávají naději na další zlepšení prognózy

Řada studií potvrdila, že kombinace látek v jedné tabletě zvyšuje adherenci pacientů k léčbě. Například ve studii IMPACT (n = 513) dosahovala při standardní péči adherence k léčbě 46 procent, avšak podáváním jedné kombinované tablety se zvýšila na 81 procent. Obdobné výsledky ukazuje i studie UMPIRE (n = 2 002), kde se adherence v případě kombinovaných léků zvýšila z 60 na 85 procent, či studie Kanyini GAP (n = 623), kde vzrostla ze 47 na 70 procent. Všechna tato klinická hodnocení probíhala u pacientů s vysokým kardiovaskulárním rizikem nebo již diagnostikovaným kardiovaskulárním onemocněním, kteří užívali kyselinu acetylsalicylovou, statiny a dvě další antihypertenziva. Celkově (n = 3 338) u nich došlo díky kombinované léčbě v jedné tabletě ke zlepšení adherence o 44 procent.

Význam kombinované léčby byl znázorněn i na výsledcích randomizované, placebem kontrolované, dvojitě zaslepené studie EUROPA, která zkoumala efekt perindoprilu (inhibitor ACE) na kardiovaskulární příhody u 12 218 pacientů s kardiovaskulárním onemocněním. Jak ukázala data skupiny 1 056 pacientů s ischemickou chorobou srdeční, léčba perindoprilem v kombinaci s blokátory kalciových kanálů (BKK) a lipidy snižující terapií (LLT) (n = 484) byla mnohem účinnější než jen léčba LLT + BKK (n = 572). Sledování pacientů probíhalo 4,2 roku a primárním cílovým ukazatelem bylo kardiovaskulární úmrtí, infarkt myokardu a srdeční zástava. Zde došlo ke snížení o 45 procent u pacientů s léčbou kombinovanou s perindoprilem. V případě celkové mortality došlo u této skupiny ke snížení o 58 procent, a u kardiovaskulárního úmrtí dokonce o 71 procent. Výsledky studie také ukázaly, že perindopril v kombinaci s indapamidem snižoval počet kardiovaskulárních příhod u pacientů s cerebrovaskulární chorobou a v kombinaci s amlodipinem snížil výskyt kardiovaskulárních příhod u pacientů s hypertenzí. Perindopril může být kombinován s jinými antihypertenzivy k maximalizaci snížení incidence kardiovaskulárních příhod. inhibitory ACE hrají dnes již dobře zavedenou roli při prevenci kardiovaskulárních příhod při hypertenzi a prokázaly, že zabraňují kardiovaskulárním příhodám u jedinců se zvýšeným kardiovaskulárním rizikem, kdy hypertenze, dysfunkce levé komory nebo srdeční selhání nebyly primární indikací pro léčbu inhibitory ACE.

Hypertenze a ischemická choroba srdeční

Jedna z deseti kardiovaskulárních příhod souvisí s nedodržováním léčby. Po šesti týdnech léčby přestane léky užívat 30 procent pacientů s historií infarktu myokardu, po dvou letech je to již 50 procent (viz obrázek 2). Zlepšení adherence pacientů k léčbě vedoucí ke zlepšení kontroly základního onemocnění je zřejmé u fixní kombinace dvou léků. V léčbě hypertenze je doporučena jakákoli kombinace pěti základních tříd, kdy základem by měly být blokátory RAAS, především inhibitory ACE, které se zejména u pacientů s metabolickým syndromem nejčastěji kombinují s dihydropyridiny nebo s diuretiky. U nemocných s ICHS nebo se srdečním selháním je doporučena kombinace inhibitorů ACE s betablokátory. První takovou fixní kombinací dostupnou na českém trhu je kombinace (betablokátoru) bisoprolol fumarátu a (inhibitoru ACE) perindopril argininu (Cosyrel).

Podle prezentované subanalýzy studií ADVANCE, EUROPA a PROGRESS u podskupiny pacientů užívajících betablokátor (n = 11 418) vedla kombinace perindoprilu a betablokátoru oproti kombinaci placeba a betablokátoru k 20procentnímu snížení složeného primárního cílového ukazatele (zahrnujícího kardiovaskulární mortalitu, nefatální infarkt myokardu a CMP), 23procentnímu snížení fatálního a nefatálního infarktu myokardu, 27procentnímu snížení KV mortality a 22procentnímu snížení celkové mortality.

„Většina pacientů s kardiovaskulárním onemocněním – celých 89 procent – je léčena betablokátory a 65 procent inhibitory ACE. Právě tyto léky, ať jako monoterapie, nebo v kombinaci, jsou doporučeny pro pacienty s KVO trpící hypertenzí,“ zdůraznil prof. Hall a připomněl odborná doporučení:

2013 ESC stabilní ICHS – „Existují důkazy o prognostických přínosech betablokátorů u pacientů po infarktu myokardu nebo u srdečního selhání. Inhibitor ACE je doporučován zejména se současnou hypertenzí, LVEF ≤ 40 %, diabetem nebo KVO.“

2013 ESC arteriální hypertenze – „Betablokátory a inhibitory ACE jsou vhodné pro zahájení a udržování antihypertenzní léčby, a to jak v monoterapii, tak i v kombinaci. Jsou to vhodné léky i pro pacienty s předchozím infarktem myokardu, anginou pectoris, srdečním selháním.“

2015 AHA/ACC/ASH léčba hypertenze u pacientů s KVO – „Betablokátory jsou léky první volby pro léčbu hypertenze u pacientů s KVO, které způsobuje anginu pectoris. Inhibitory ACE by měly být předepsány všem pacientům s KVO se stabilní anginou pectoris, kteří mají také hypertenzi.“

Jak uvedl prof. Hall, značná část nemocných s KVO podstoupila revaskularizaci (přes 60 procent), má historii infarktu myokardu (60 procent) a/nebo trpí hypertenzí (71 procent). Přitom podle dat studie EUROASPIRE IV se u šesti z deseti léčených pacientů nedaří dosáhnout cílové hodnoty krevního tlaku. Jednou z hlavních příčin je již zmíněná non‑adherence, která je spojena s rostoucím rizikem úmrtí. Podle retrospektivní studie 15 767 pacientů s KVO zvýšila non‑adherence riziko celkové mortality (n = 1 889) v případě betablokátorů o 50 procent a u inhibitorů ACE o 74 procent. S non‑adherencí roste i riziko koronární revaskularizace (n = 2 377), které v případě betablokátorů vzrostlo o 15 procent a u inhibitorů ACE o 32 procent. Kombinovaná tableta bisoprololu a perindopilu se tak stává účinnou kardioprotektivní léčbou s 24hodinovým tlak snižujícím účinkem. Zatímco samotný bisoprolol sníží TK v průběhu 24 hodin o 12 mm Hg, v případě jeho kombinace s perindoprilem jde o dvojnásobnou hodnotu.

Shrnutí

Hypertenze a vysoká koncentrace LDL‑C jsou nejpodstatnějšími rizikovými faktory pro vznik kardiovaskulárních onemocnění. Často se kombinují u téhož pacienta a vedou k významnému nárůstu rizika kardiovaskulárních chorob. Jak se ukazuje, kombinace statinů s antihypertenzivy, zejména inhibitory ACE a blokátory kalciových kanálů, může efektivně zlepšit kontrolu hypertenze a hypercholesterolémie. Velkým přínosem pro pacienty s kardiovaskulárním onemocněním trpící hypertenzí je kombinace betablokátorů s inhibitory ACE podávaná v jedné tabletě, což výrazně přispívá ke snížení non‑adherence k léčbě, a tudíž snižuje riziko dalších komplikací a celkové mortality.

Jak se přítomní shodli, efektivní léčba rizikových faktorů může synergicky zlepšit klinické výsledky a je zejména potřebná u pacientů s hypertenzí vyskytující se spolu s KVO nebo dyslipidémií. Klinický efekt kombinované léčby může být výrazně zlepšen jejich užíváním v jediné tabletě, což zvyšuje adherenci k léčbě a setrvání na ní.

Současné guidelines Evropské kardiologické společnosti (ESC) proto doporučují zjednodušení léčebných režimů. Kombinuje‑li se více léčiv v jedné tabletě, adherence se zvyšuje až o 35 procent a terapeutických cílů se dosahuje znatelně rychleji. Při dostatečném zvýšení adherence se snižuje výskyt kardiovaskulární příhody téměř o 50 procent.

Jak vyplynulo ze sympozia, ACE inhibitory, betablokátory, blokátory kalciových kanálů, diuretika a statiny mají obrovské množství důkazů pro léčbu širokého spektra kardiovaskulárních onemocnění a souvisejících rizikových faktorů. Dále se ukazuje, že často působí při společném užívání synergicky a jejich terapeutický potenciál se tak dále zvyšuje. K dalšímu navýšení účinnosti pak dochází, používají‑li se kombinace některých těchto léků v jedné tabletě.

Zdroj: MT