Jak z terapie inzulinem získat maximum

Jedním ze zřetelných trendů současné diabetologie je časnější podávání inzulinu, který se nasazuje ještě před selháním ostatních antidiabetik. Aktuální evropská i americká doporučení s takovým postupem počítají. Tento posun byl jedním z témat sympozia, které během výročního zasedání Americké diabetologické asociace v Bostonu pořádala společnost Novo Nordisk. Zároveň zde byla představena i poměrně nová strategie, kterou je fixní kombinace bazálního inzulinu s ultradlouhým účinkem degludeku a GLP‑1 analoga liraglutidu.

„Diabetes významně zvyšuje riziko kardiovaskulární i celkové mortality. Diabetická retinopatie je hlavní příčinou nově vzniklé slepoty v produktivním věku, neuropatie hlavním důvodem netraumatické amputace dolních končetin a nefropatie potom přední diagnózou vedoucí k selhání ledvin. Ačkoli jsou tyto komplikace označovány jako pozdní, vyskytují se až u poloviny pacientů s DM2 už v čase diagnózy. Uspokojivá kontrola glykémie tak stojí v popředí klinického zájmu po celou dobu trvání choroby. Inzulin představuje velmi účinný nástroj, s jehož pomocí se toho daří dosáhnout i u obtížně léčitelných pacientů,“ sdělil prof. James R. Gavin, PhD, z Emory University School of Medicine v Atlantě, USA.

Mezi výhody časného zařazení inzulinu patří podle prof. Gavina překonání glukotoxického účinku hyperglykémie, ochrana zbývajících beta-buněk nebo paradoxní zlepšení inzulinové senzitivity: „Dobrá glykemická kontrola už od časných fází diabetu přináší řadu benefitů. Ochrana periferie je zajištěna také na základě jakési metabolické paměti, v prostředí lépe se podobajícím fyziologickému. Tak jako u celé řady jiných onemocnění, i moderní náhled na komplikace DM2 počítá s rolí chronického zánětu; ukazuje se, že časná inzulinová terapie může působit protizánětlivě a antioxidačně v endotelu a tím zabraňuje poškození jak velkých, tak zejména malých cév.“

Výzvy a cíle kompenzace DM2…

Prof. Gavin upozornil rovněž na výzvy, se kterými je léčba nemocných s DM2 spojena: „Cílové hodnoty glykémie se například podle práce z roku 2004 uveřejněné v časopisu Journal of the American Medical Association daří dosáhnout jen asi u 50 procent pacientů. U většiny z nich přitom monoterapie dlouhodobě nestačí a s rozvojem onemocnění vyžadují kombinační léčbu. Bohužel v tuto chvíli nemáme k dispozici účinnou látku, která by modifikovala průběh diabetu a účinně zpomalovala progresi. Paleta registrovaných přípravků vykazuje různé vlastnosti ve smyslu rizika hypoglykémie, vlivu na tělesnou hmotnost, závislosti na stavu beta-buněk pankreatu nebo přidaného benefitu pro kardiovaskulární systém. Výběr konkrétní látky by se měl opírat o konkrétní patofyziologický podklad nemoci u konkrétního pacienta a léčba by tak měla být maximálně individualizována. Společná doporučení americké a evropské asociace ADA/EASD tak počítají s nasazením metforminu u všech pacientů v první linii, v kombinaci s režimovými opatřeními a s kontrolou glykovaného hemoglobinu (HbA1c) po třech měsících. Pokud nedojde k dosažení cílové koncentrace, je doporučena buď dvojkombinační léčba s PAD, nebo bazálním inzulinem eskalovaná následně do trojkombinační, nebo rovnou injekční terapie založená na bazálním i prandiálním inzulinu nebo analogu glukagon‑like peptidu 1, tedy GLP‑1,“ popsal prof. Gavin.

… a co brání jejich dosažení

Mezi bariéry dosažení dobré glykemické kontroly patří podle prof. Gavina především neostrá definice cílových koncentrací glukózy v krvi, obtížná a invazivní monitorace, komplexita onemocnění, jehož management je složitější než například léčba dyslipidémie, a suboptimálně organizovaný systém péče o diabetiky, ve kterém nejsou jasně nastaveny kompetence praktických lékařů a specialistů.

„Zcela klíčová je ale adherence nemocného k léčbě. Podle práce uveřejněné v roce 2004 v časopise Diabetes Care se ukázalo, že každé desetiprocentní zvýšení adherence pacientů k léčbě se projevilo snížením HbA1c o 0,1–0,15 %. Toto číslo sice nezní významně, ale v kumulativním měřítku, kdy výslednou glykémii ovlivňuje celá řada vlivů, hraje compliance podstatnou roli. Názor nemocného na vlastní léčbu by tak měl být brán v úvahu, což je zcela v souladu s konceptem medicíny šité na míru a s recentními doporučeními,“ zamyslel se prof. Gavin.

S titrací dávky může pomoci sám pacient

O dosavadních zkušenostech s režimy založenými na inzulinu u nemocných s DM2 hovořil prof. Richard Pratley ze Sanford Burnham Medical Research Institute v Orlandu, USA: „Inzulin je v arzenálu léčiv registrovaných v terapii DM2 nepostradatelný. Ve studii UKPDS 57 (United Kingdom Prospective Diabetes Study) vyžadovala během šesti let od diagnózy přidání inzulinu k režimu založenému na derivátech sulfonylurey k dosažení cílové glykémie nalačno pod 6 mmol/l více než polovina nemocných. Mezi hlavní indikace, které vedou k výběru inzulinu, patří těžká hyperglykémie v době diagnózy nebo navzdory maximálním dávkám PAD, ketonémie nebo ketonurie, stresová dekompenzace, těhotenství nebo obava z glukotoxicity,“ uvedl prof. Pratley.

Připomněl dále fyziologická a patofyziologická data spojená s uvolňováním inzulinu do krevního řečiště: „Beta buňky pankreatu neustále vylučují bazální dávku inzulinu. Po každém jídle se navíc sekrece několikanásobně zvýší. Tuto křivku lze napodobit inzuliny dostupnými na trhu, které se dělí do skupin podle doby potřebné pro nástup účinku a jeho následné trvání. Existuje přitom několik strategií. Tou základní je podávat pouze bazální dávku, u pacientů s DM2 zejména z důvodu suprese jaterní glukoneogeneze během lačnění. Pokud se ukáže podávání bazálního inzulinu jako nedostatečné, lze podávat krátce působící analoga před každým velkým jídlem. Ačkoli tento způsob nejvíce kopíruje přirozené vylučování inzulinu, ukázalo se, že nepřináší významně lepší glykemickou kontrolu než aplikace pouze před dvěma jídly denně.“

Prof. Pratley se opřel také o algoritmus AACE pro použití inzulinu u nemocných s DM2: „Tento protokol počítá s použitím bazálního inzulinu v úvodní dávce na základě koncentrace HbA1c, s pečlivou titrací k cílovým hodnotám každé dva až tři dny. Inzulinová analoga, např. detemir, jsou přitom preferována vůči inzulinu NPH vzhledem k delší době účinku s možností aplikace jednou denně, nižším přírůstkem hmotnosti a s menším rizikem hypoglykémií, zejména v noci. Mělo být zváženo vysazení derivátů sulfonylurey nebo redukce její dávky kvůli hrozbě hypoglykémií. Pokud dosavadní léčba není dostatečná, je možné přidat prandiální inzulin nebo inkretiny. Také zde je třeba každé dva až tři dny kontrolovat glykémii až do vytitrování dávky. Pokud dojde k hypoglykémii nalačno, je vhodné redukovat podávaný bazální inzulin, v případě nočních epizod je možné snížit také večerní bolusovou dávku,“ vysvětlil prof. Pratley a dodal: „K tomuto tématu se vyjadřují také již zmíněná společná doporučení ADA/EASD, která mají podobný obsah. Začít by se podle nich mělo jednou denně podávaným dlouhodobě působícím analogem, jako je inzulin detemir, v dávce 10 U, resp. 0,2 U/kg. Glukóza nalačno by měla být měřena jednou denně a každé tři dny spočítána průměrná lačná glykémie, na základě které by měla být dávka navýšena o 2 U až do dosažení stanovené cílové glykémie. Po selhání samotného bazálního inzulinu si podle nich lze zvolit mezi premixovaným inzulinem podávaným dvakrát denně, jednou aplikací bolusového inzulinu před největším jídlem, nebo více aplikacemi vždy před jídlem. Volba závisí na klinickém stavu pacienta, jeho preferencích a preferencích ošetřujícího lékaře.“

Správná titrace dávky je přitom klíčová, kompetence ale lze v řadě případů přenést přímo na diabetika a umožnit mu samostatnou titraci dávky. V tomto kontextu zmínil prof. Pratley zajímavou práci uveřejněnou v roce 2008 v časopise Current Medical Research and Opinion. Během půlročního období sledovala dvě skupiny pacientů – u jedné byla titrace vedena přímo lékařem, druhá si potom denně měřila glykémii sama a na základě průměrné hodnoty si každé tři dny upravovala dávku inzulinu. Ukázalo se, že skupina pacientů samostatně si titrující dávku dosáhla lepších výsledků, než pokud dávku upravoval vždy výlučně lékař, a to jak z hlediska glykemické kontroly, tak z hlediska výskytu hypoglykémií.

Jak kombinovat a kdy přidat bolusové dávky

K dosažení cílových hodnot HbA1c je nutné, aby byla kompenzována nejen glykémie nalačno, ale také postprandiální glykémie. I proto vyžaduje značné množství nemocných také bolusové dávky inzulinu před jídlem. Prof. Pratley se zastavil u otázky, kdy je vhodné přidat prandiální dávky k bazální terapii: „Pokud je HbA1c stále zvýšený i přes dávku bazálního inzulinu 0,5 U/kg denně, nebo je zvýšený navzdory dobré kontrole glykémie nalačno, případně je perzistentně zvýšena postprandiální glykémie, je vhodné nemocnému přidat bolusové dávky,“ uvedl. Dále hovořil o výhodách rychle působících analog inzulinu: „Tyto přípravky mají rychlý nástup účinku a poskytují tak pohodlnější administraci před jídlem, zároveň působí poměrně krátce, čímž klesá riziko hypoglykémie. Ideální je upravovat jejich dávku podle množství sacharidů v konkrétním pokrmu, úvodní dávkování je většinou 1 U/10 g. Compliance nemocných zlepšuje používání inzulinových per.“

Velkou výhodou analog inzulinu, jako je například detemir, oproti inzulinu NPH je nižší výskyt hypoglykémií. Ty jsou asociovány se zvýšenou mortalitou a po opakovaných epizodách dokonce s permanentním kognitivním poškozením. „Přímé srovnání z hlediska hypoglykémií poskytla například práce uveřejněná v roce 2006 v časopise Diabetes Care. Ukázalo se v ní, že při použití detemiru je riziko hypoglykémie o 47 procent nižší než při použití inzulinu NPH. Riziko noční hypoglykémie bylo nižší dokonce o 55 procent. Preferována ale nejsou pouze dlouhodobě působící analoga. Studie uveřejněná v časopise Diabetic Medicine zaznamenala dokonce 72% snížení rizika noční hypoglykémie při použití inzulinu aspart ve srovnání s regulárním humánním inzulinem,“ uvedl prof. Pratley.

Na závěr svého sdělení se prof. Pratley zamyslel nad bariérami širšího použití inzulinové terapie u nemocných s DM2: „Ačkoli je léčba založená na inzulinu mimořádně účinná, její zavedení s dostatečnou titrací je poměrně časově náročné. Je proto vhodné převést, pokud je to možné, část kompetencí na nemocného. Poměrně významné riziko hypoglykémií lze redukovat aktivním používáním více inzulinových přípravků s různě dlouhým účinkem, které jsou dynamicky kombinovány tak, aby co nejlépe odpovídaly individuálním potřebám konkrétního pacienta. Pacienti zase mají strach z injekční aplikace a narušení svého životního stylu. Tomu lze alespoň částečně čelit použitím kvalitních pomůcek, zejména inzulinových per. Specifickou bariérou je také strach z toho, že užití inzulinu je spojeno se špatnou prognózou onemocnění. V takovém případě je třeba vysvětlit progresivní charakter DM2 a objasnit fakt, že inzulin lze použít v jakékoli jeho fázi.“

IDegLira = fixní kombinace inzulinu degludek s liraglutidem

Novinkám na poli inzulinové terapie DM2 se věnovala prof. Chantal Mathieuová, PhD, z univerzity v belgickém Leuvenu. „Také v diabetologii dostávají prostor fixní kombinace, které mají výhodu lepší compliance nemocných. Zajímavé je spojení na trhu nově dostupného ultradlouze působícího bazálního inzulinu degludek s analogem GLP‑1 liraglutidem. Obecně lze u společně podaného agonisty receptoru GLP‑1 s bazálním inzulinem ocenit jejich vzájemně aditivní účinek. Zatímco inzulin dobře snižuje noční glykémii a glykémii nalačno, agonista receptoru GLP‑1 prodlužuje její postprandiální kontrolu. Inzulin sice obecně zvyšuje tělesnou hmotnost, agonista receptoru GLP‑1 ji ale naopak snižuje. Kombinace potom poskytuje vyšší účinnost léčby s potenciálně nižším potřebným dávkováním inzulinu. Kromě toho agonista receptoru GLP‑1 téměř nenavyšuje riziko hypoglykémií, podle současné literatury má snad i pozitivní vliv na kardiovaskulární systém a zároveň chrání zbývající beta-buňky pankreatu. Účinnost této kombinace byla popsána například v práci zveřejněné v časopise Annals of Internal Medicine v roce 2011, kde se ukázala jako superiorní oproti samotnému inzulinu glargin jak z hlediska změny koncentrace HbA1c, tak z hlediska tělesné hmotnosti. Vykázala rovněž trend ke snížení počtu hypoglykémií,“ uvedla prof. Mathieuová.

Inzulin degludek má unikátní strukturu, která in vivo zaujímá multihexamery s velkou molekulovou hmotností. Z těchto hexamerů se jednotlivé molekuly v podkoží postupně uvolňují, což propůjčuje inzulinu degludek ultradlouhou dobu účinku. Dosažení rovnovážného stavu systémové koncentrace sice trvá dva až tři dny, potom je ale mimořádně stabilní.

V randomizované studii uveřejněné v roce 2013 v časopise Diabetes, Obesity and Metabolism byl inzulin degludek srovnáván se inhibitorem DPP‑4 sitagliptinem u 458 nemocných s DM2 dosud nedostatečně kontrolovaným pomocí PAD. „Pacienti, kteří byli naivní k inzulinu a měli průměrnou koncentraci HbA1c 8,9 % DCCT, dostávali jednu z látek v kombinaci s dosud užívaným jedním až dvěma PAD. Degludek se ukázal jako superiorní vůči sitagliptinu. HbA1c snížil o 0,43 % více, rozdíl v glykémii nalačno byl 2,17 mmol/l. HbA1c pod 7 % DCCT se podařilo dosáhnout u 41 procent nemocných na degludeku, ale jen u 28 procent těch, kteří dostávali sitagliptin. Přidání inzulinu degludek do terapeutického režimu nemocných s obtížně dosažitelnou glykemickou kontrolou tak představuje účinnou a dobře tolerovanou alternativu k intenzifikaci léčby přidáním dalšího PAD.

S inzulinovým analogem glarginem pak byl degludek srovnáván v rámci randomizované studie BEGIN Once Long. Sledovala 1 030 rovněž k inzulinu naivních nemocných s obtížně kontrolovatelným DM2. Jejich koncentrace HbA1c se pohybovala v rozmezí 7–10 % DCCT. Obě látky byly podávány jednou denně v kombinaci s metforminem. Redukce HbA1c se ukázala jako non‑inferiorní a degludek tak splnil primární sledovaný parametr,“ sdělila prof. Mathieuová a dodala: „Výhodou degludeku oproti glarginu je i jeho časová flexibilita. V rámci studie uveřejněné v roce 2013 v časopise Journal of Clinical Endocrinology ho nemocní dostávali ve schématu, které mělo simulovat užití přípravku v náhodný čas během dne. Střídaly se tak dny s ranní dávkou a s večerní dávkou, čímž vznikaly rozestupy mezi užitím osm, ale i čtyřicet hodin, o víkendu byl zařazen rozestup 24 hodin. Ukázalo se, že výsledky pacientů byly srovnatelné s těmi, kteří degludek užívali vždy ve stejnou denní dobu.“

Fixní kombinace inzulinu degludek s liraglutidem je distribuována v předplněném aplikačním peru. Dávkovací jednotka je 1 U inzulinu degludek + 0,036 mg liraglutidu. Titrace se provádí v přírůstcích po jedné dávkovací jednotce. Maximální dávka je 50 U inzulinu degludek a 1,8 mg liraglutidu. Dobrá účinnost i bezpečnost fixní kombinace byla popsána například v práci z loňského roku, uveřejněné v časopise Diabetes. „Ta hodnotila fixní kombinaci oproti jejím jednotlivým složkám podávaným samostatně. Z hlediska glykemické kontroly se fixní kombinace ukázala jako výrazně superiorní, hmotnost nestoupala jako při použití pouze inzulinu degludek a stejně tak incidence hypoglykémie byla kombinací s liraglutidem snížena. Naopak oproti samotnému liraglutidu se u nemocných léčených kombinací vyskytovala méně často nauzea,“ dodala prof. Mathieuová.

Zdroj: Medical Tribune