Jak rozumět světu biologické medicíny

1 Tyto bílkovinné molekuly a protilátky jsou používány jako substituce chybějících hormonů a enzymů (např. inzulinu, erytropoetinu či růstového hormonu), jako léky protizánětlivé (např. interferon alfa, protilátky proti TNF) nebo protinádorové (např. protilátky proti růstovým faktorům a jejich receptorům), jako vakcíny, monoklonální protilátky, fúzní proteiny atd.2 Těmto lékům, jež revolucionizují medicínskou péči, se říká biologická léčiva či biologika a v celosvětovém měřítku pomáhají dnes už více než 350 milionům nemocných s chronickými onemocněními, jako jsou choroby nádorové, revmatické, hematologické, autoimunní a zánětlivé či dermatologické, hepatitidy, diabetes, roztroušená skleróza, Crohnova choroba, hemofilie a další.¹

K léčbě více než stovky chorobných stavů je navíc v různých fázích výzkumu a vývoje nejméně sedm stovek dalších. V poslední době se navíc – v souvislosti s blížícím se ukončením patentové ochrany prvních originálních biologik – objevují tzv. biosimilars, jež se snaží originály nahrazovat. Nicméně pro složitost přípravy, nemožnost zajistit naprostou identitu kopie s originální molekulou a riziko nových (zejména imunologicky zprostředkovaných) nežádoucích účinků není možno na tyto kopie nahlížet jako na generické kopie originálů klasických nízkomolekulárních léků; je nutno je hodnotit a posuzovat jako samostatnou skupinu. Vedle očekávané nižší ceny, která by mohla zvýšit dostupnost biologické léčby, přinášejí však biosimilars i některá možná rizika. Je proto důležité, jak na biosimilars nahlížejí lékaři a farmaceuti, kontrolní orgány, poskytovatelé i plátci péče a také pacienti. To vše byly důvody, proč farmaceutická společnost Abbvie v předvečer kongresu European League Against Rheumatism (EULAR) v Paříži (revmatologie patří k oborům užívajícím biologika hned v několika indikacích) uspořádala v městě nad Seinou zasedání věnované zmíněným otázkám. To bylo prostřednictvím webcastu přenášeno do celého světa, a tak dr. David Shaffer, který jednání zahajoval, mohl jeho účastníky pozdravit „dobré ráno, dobré odpoledne i dobrý večer“.

Rozdíly mezi biologickými a nízkomolekulárními léky

První část jednání byla věnována vědeckým základům; dr. F. J. Faccin v něm rekapituloval hlavní rozdíly mezi klasickými chemickými léky a moderními léky biologickými, jakož i mezi inovativními biologiky a tzv. biosimilars.

Klasické léky vyráběné chemickou syntézou a biologické léky vznikající biotechnologickými postupy se liší zásadně a hned v několika směrech. Klasické léky jsou vyráběny chemickou syntézou několika známých prvků, mají malou molekulu a jednoduchou a přísně definovanou strukturu, jejich výroba není obtížná, kopírování je poměrně jednoduché, pro schválení generika stačí prokázat bioekvivalenci analytickými testy a při průkazu jeho bezpečnosti a účinnosti je možno vycházet z dat originálního výrobce. Biologické léky jsou podobné bílkovinám produkovaným organismem, mají velkou a velmi složitou, těžko definovatelnou molekulu, jsou připravovány z geneticky modifikovaných živých buněk, jejich výroba je proto složitá, kopírování – není‑li k dispozici totožná buněčná kultura a totožný postup – prakticky nemožné, bezpečnost a účinnost podobných přípravků je nutno ověřovat dlouhodobými přísnými preklinickými a klinickými studiemi.

V případě biotechnologických léků jde nejčastěji o proteiny, které jsou připravovány z geneticky modifikovaných živých buněk (lidských, zvířecích či rostlinných, ale také mikroorganismů), takže každý výrobce musí mít svou specifickou buněčnou linii. Struktura takových látek je velmi složitá a těžko definovatelná, celá molekula je navíc velmi velká; jestliže např. molekula kyseliny acetylsalicylové má molekulovou váhu 180 D, u molekuly interferonu beta je to 19 000 D. Velikost a složitost molekuly jsou také příčinou relativně složitého mechanismu účinku. Přesnější představu o rozdílu molekuly chemického a biologického léku umožní srovnání počtu atomů v ní – chemicky syntetizovaná malá molekula paracetamolu jich má 20, hormon inzulin 787, ale monoklonální protilátka více než 20 000! Dokonce i ten nejjednodušší biologický přípravek je mnohem složitější než jakýkoli klasický, chemicky syntetizovaný lék s malou molekulou. Molekulová hmotnost biologických molekul je tak pochopitelně mnohem vyšší (4 500 až 264 000 D) než u nízkomolekulárních léků (např. 150 D v případě paracetamolu). Rovněž struktura bílkovinných molekul je mnohem komplexnější než u nízkomolekulárních léků. Kromě primární struktury (sekvence aminokyselin) mají bílkoviny i strukturu sekundární (alfa helix, strukturu skládaného listu), terciární (např. disulfidové můstky) a kvarterní (interakce několika podjednotek). Kromě toho jsou bílkovinné molekuly dále modifikovány posttranslačně, např. glykosylací nebo pegylací, které mění jejich farmakokinetiku. Velikost a složitost molekuly ale nepředstavují jediný rozdíl mezi chemickými a biologickými léčivy. Kvalita biologika totiž závisí mnohem více než u nízkomolekulárních léků na výrobním procesu, který je velmi obtížný a složitý. V důsledku toho mají jednotlivá biologika zcela unikátní identitu a navzájem se liší podobně jako třeba sněhové vločky. Platí, že každý výrobce využívá jiný výchozí materiál pro výrobu (včetně jediné buňky, z níž vypěstuje buněčnou linii využívanou k produkci výsledného biologika), také vlastní produkční proces je u každého výrobce unikátní.¹ Biologická aktivita přípravku zásadním způsobem závisí na schopnosti výrobce reprodukovat co nejpřesněji výrobní proces a jeho vnitřní standardy.

Co jsou biosimilars a proč není možné vyrobit generickou verzi biologického léku?

Snahy vyvíjet kopie či přesněji napodobeniny originálních biologik se začaly objevovat relativně brzy, sílí současně s tím, jak se blíží konec patentové ochrany prvních z nich. Začalo se jim říkat biosimilars1, neboť název generikum je v této souvislosti z mnoha důvodů nevhodný. Jak už bylo řečeno, možnost vytvořit zcela identickou kopii inovativního biologika vylučuje již jejich specifický, komplexní charakter a zejména proces jejich výroby.³

Identitu nelze zaručit, neboť biologika jsou extrémně citlivá vůči jakékoli sebenepatrnější změně výchozího materiálu i produkčního procesu; musela by být k dispozici totožná buněčná kultura a totožný postup. Biologická aktivita (tj. účinnost a bezpečnost) biologického léku závisí na jeho třídimenzionální struktuře, stupni a místech glykosylace a typu izoformy. Je velmi nepravděpodobné, že by biosimilars a originální biologické léky měly tyto charakteristiky stejné. Biologická aktivita také závisí na farmaceutické přípravě, tj. správné volbě vehikula a stabilizátorů, která ovlivňuje stabilitu biologického léku při jeho skladování. Stručně řečeno – úplnou bioekvivalenci mezi biosimilars a originálními biologickými léky je nemožné zaručit. Dokladem jsou případy růstového faktoru somatotropinu, který v současnosti vyrábí šest výrobců s odlišnostmi ve výrobním procesu. Přestože mají všechny somatotropiny 191 aminokyselin a podobnou molekulovou hmotnost, jejich biologické poločasy se liší v rozmezí 1,7–10 hodin. Dalším příkladem jsou rekombinantní erytropoetiny, kde rozdíl v biologické aktivitě je dán ne vlastností proteinu, nýbrž následnou glykosylací a počtem reziduí kyseliny sialové.

Imunogenicita biologických léků a biosimilars

Velkým rizikem při nezamýšlené modifikaci bílkovinné molekuly je tzv. imunogenicita – imunitní protilátková a buněčná odpověď na cizorodou bílkovinu, a v některých případech také zkříženě na bílkovinu tělu vlastní. Toto riziko v preklinické fázi vývoje prakticky nelze odhalit, protože imunitní reakce je druhově specifická. Není také možné předpovědět všechny biologické a klinické vlastnosti biofarmaceutik na základě fyzikálně‑chemické charakteristiky jejich struktury. Lidský imunitní systém efektivně detekuje rozdíly mezi biofarmaceutiky a endogenními proteiny. Imunitní odpovědi na biofarmaceutika mohou kolísat od nezachytitelného účinku až po významné klinické účinky – generalizované imunitní účinky (alergie, anafylaxe), neutralizaci exogenního proteinu (ztráta nebo zvýšení účinnosti), nebo dokonce i neutralizaci endogenního proteinu (vážné nežádoucí účinky). Změny výrobního procesu, neadekvátní zacházení s lékem a skladování léku mohou jeho imunogenicitu změnit.

Čím se liší výroba?

Nízkomolekulární léky se vyrábějí syntézou z několika známých chemických látek a reagencií v několika postupných, kontrolovaných a předvídatelných chemických reakcích. Jejich výroba tedy patří do oblasti organické chemie. Naproti tomu biologické léky jsou získávány z bílkovin vytvářených a secernovaných speciálně geneticky upravenými živými buňkami, jejich výroba patří do oblasti genetického inženýrství. Výrobní proces biologických léků je mnohem složitější než výroba nízkomolekulárních léků a kvalita výrobku (včetně terapeutické účinnosti a bezpečnosti) závisí na výrobním procesu mnohem více než u nízkomolekulárních léků. Výroba biologik zahrnuje přípravu hostitelské buňky, vytvoření buněčné banky, vlastní výrobu bílkoviny, její purifikaci, analýzu produktu, přípravu lékové formy a její skladování a manipulaci s ní. Každé z těchto stadií má velký vliv na charakteristiky konečného výrobku. Protože biologické léky jsou produkovány živými buňkami, které současně přirozeně produkují mnoho dalších bílkovin a kromě nich také sacharidy, mastné kyseliny a jiné látky, všechny kontaminující příměsi (zejména jakékoli stopy virů, prionů a endotoxinu) musejí být odstraněny; výrobek by měl po purifikaci obsahovat pouze cílovou molekulu. A konečně pro udržení integrity a stability výrobku je nezbytné přísné dodržování podmínek skladování a manipulace. Každý ze zmíněných hlavních kroků se skládá z mnoha malých, jež musejí být pečlivě kontrolovány. Přitom průměrná doba od založení buněčné kultury do získání konečného biologika je cca 8 až 9 měsíců.

Schvalování inovativních biologik a biosimilars a extrapolace indikace

Ve druhé části jednání se dr. E. Alexanderová zabývala pravidly určování názvů biologik a biosimilars, jakož i jejich schvalováním. Podle Evropské medicínské agentury a Světové zdravotnické organizace, které se snaží tato pravidla sjednotit, se za biosimilars považují bioterapeutické produkty, jež jsou z hlediska kvality, bezpečnosti a účinnosti podobné – nikoli však identické – již licencovanému bioterapeutickému produktu. Každý biotechnologický produkt je biologicky unikátní a může mít také unikátní rizika. Proto také WHO i EMA ve svých doporučeních jednoznačně zdůrazňují, že schvalování a registrace biosimilars nemohou být analogické schvalování a registraci generik. Regulační agentury dokonce požadují ve srovnání s klasickými generiky mnohem rozsáhlejší preklinické a klinické doklady o účinnosti a bezpečnosti, EMA dokonce zpracovala kromě obecných doporučení i speciální regulační směrnice pro schvalování biosimilars jednotlivých biologických léků.

Biosimilars by též měla mít vlastní způsob označování, odlišný způsob pojmenovávání (INN), neměla by být možná jejich automatická substituce a měla by u nich být zajištěna kvalitní farmakovigilance.

Průkaz toho, že jde o přípravek s nejvyšší mírou podobnosti originálnímu inovativnímu biologiku, je složitým procesem vyžadujícím komparativní analytické, předklinické i klinické testování obou přípravků6. V některých zemích ovšem mohou být biosimilars schválena pro další indikace či populace pacientů, které nebyly studovány v klinických zkoušeních, pokud tyto indikace či pacientské populace byly zahrnuty do schvalovacího procesu u inovativního biologika. Takové schvalování se nazývá extrapolace indikace, a pokud je shledáno vědecky odůvodněné, je garantováno regulatorním orgánem příslušné země či regionu.^7,8 I zde ovšem zůstává řada otevřených otázek. Tak např. některé biologické léky lze užívat až v deseti různých indikacích. Platí též, že mechanismus účinku není u všech indikací týž. Navíc není známo, zda některý z pacientů nemá větší senzitivitu vůči rozdílům v účinnosti a v bezpečnosti (včetně imunogenicity). A konečně mohou se lišit i charakteristiky jednotlivých pacientů v různých indikacích (věk, stav imunity, současně užívané další léky atd.). Proto se o extrapolaci indikací nadále diskutuje a není to uzavřená záležitost.

Zaměnitelnost a automatická substituce biologik a biosimilars, mezinárodní nechráněné názvy (INN )

Pokud jde o zaměnitelnost a možnost automatické substituce, zatím neexistují žádná robustní data, která by tuto možnost podporovala. Většina zemí ji proto nepodporuje, další požadují další doklady či vyšší standardy similarity mezi biosimilars a jejich referenčními přípravky.^7,9,10 Zatím by tedy mělo jednoznačně platit, že rozhodnutí o eventuální substituci patří výhradně do rukou ošetřujícího lékaře konkrétního pacienta.^7,11 K automatické substituci na základě rozhodnutí lékárníka, natož aby o ní nebyl ještě před podáním léku informován ošetřující lékař, by nemělo docházet vůbec.

Dalšími spornými otázkami jsou znění souhrnu informací o přípravku a jeho označení. Vzhledem k tomu, že biosimilars nejsou identická s originálními inovativními léky, neměly by být zaměnitelné ani souhrny informací o nich a jejich mezinárodní nechráněný název (INN).

Souhrn informací o přípravku je klíčovým prostředkem k informování lékařů i pacientů o tom, v čem spočívá podstata biosimilars, o jaký produkt se v konkrétním případě jedná, jaké studie s ním byly provedeny a jaké výsledky přitom byly získány. Jasné a koncizní informace o biosimilars také usnadňují informované rozhodnutí o volbě mezi potenciálními kandidátními přípravky.

Podobně INN čili mezinárodní nechráněný název identifikuje v celosvětovém měřítku základní léčivou látku přípravku. Zatímco však u klasických chemických léků se označuje též jako název generický a je stejný jak pro originální lék, tak pro generické kopie, u biologik tomu musí být jinak. Nejde o přípravky identické, a proto užívání odlišných názvů pro inovativní biologický lék a jeho biosimilars ovlivňuje preskripci i dispenzi léků a sledování i hlášení nežádoucích účinků. Umožňuje zjistit, zda pacient opravdu užívá přípravek, který mu jeho lékař předepsal, a správně a včas zjišťovat, přiřazovat, hlásit či zpětně dohledat i eventuální nežádoucí účinky.^1,6

Bohužel však zatím celosvětově jednotná politika v tomto směru chybí.^12,13

Pro rekombinantní proteinová biosimilars platí, že se od originálu mohou lišit výchozí buněčnou linií, zpracováním a purifikací, inertními ingrediencemi a balením, mohou též vznikat odlišnými výrobními procesy. Navzdory přísné fyzikálně‑chemické charakterizaci proteinu mohou i malé a zdánlivě nevýznamné výrobní změny teoreticky přispívat k rozdílům v prostorovém uspořádání proteinů, v jejich agregaci a glykosylaci, přičemž klinickým projevem uvedených rozdílů může být snížená účinnost, odlišná farmakokinetika či zvýšená imunogenicita výsledného produktu. Proto je tak zásadně důležité, aby lékaři mohli mít plnou důvěru v bezpečnost a účinnost léčiva, které jejich pacient užívá, a aby mohli plnit své úkoly v rámci farmakovigilance. Jen tak budou schopni adekvátně zastupovat a hájit zájmy svých pacientů ve smyslu bezpečnosti a účinnosti léčby i ve smyslu širšího přístupu k biologickým léčivům a nižších nákladů na ně.

Být advokáty pacienta

Právě výše uvedené problematice byla též věnována poslední část jednání. Ředitel Aliance pro bezpečnost biologické léčby (Alliance for Safe Biologic Medicines – ASBM) M. S. Reilly v ní nejprve představil problematiku využití biologik a biosimilars v reálné každodenní klinické praxi, včetně postojů lékařů a pacientů k jejich preskripci a vzájemné zaměnitelnosti a substituci. Týmiž problémy se zabývala i závěrečná diskuse, jíž se kromě M. S. Reillyho zúčastnili rovněž profesor revmatologie na univerzitě v Leedsu dr. Paul Emery a představitel Globální aliance kolorektálního karcinomu dr. A. Spiegel. ASBM uskutečnila v uplynulých dvou letech průzkumy názorů a chování lékařů v USA a v Evropě, nyní chystá obdobný průzkum v Kanadě. Z dosavadních výsledků mimo jiné vyplynulo, že zdaleka ne všichni lékaři mají dostatečné znalosti inovativních biologických léků, biosimilars i rozdílů mezi nimi, že pro ně je mimořádně důležité, aby inovativní biologika a jejich biosimilars byla označována odlišnými mezinárodními nechráněnými názvy a aby lékařům byla zachována nedílná zodpovědnost a pravomoc v preskripci (zákaz automatické substituce) a ev. substituci léku. V zájmu pacienta musejí mít jistotu, že lék nemůže být a nebude zaměněn bez jejich vědomí.

Literatura

1. E uropaBio. Guide to Biologic Medicines: A Focus on Biosimilar Medicines. Brussels: EuropaBio, 2011.

2. Leader B, Baca QJ, Golan DE. Protein therapeutics: a summary and pharmacological classification. Nat Rev Drug Discov. 2008;7(1):21–39.

3. Mellstedt H, Niederwieser D, Ludwig H. The challenge of biosimilars. Ann Oncol. 2008;19:411–419.

4. PhRMA 2013 PhRMA Research Biologics Overview.

5. ICH Harmonised Tripartite Guideline: General Considerations For Clinical Trials E8. [online]. 1997 [acc. 2014‑05‑24]. http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Efficacy/ E8/Step4/E8_Guideline.

6. World Health Organization. 2009 WHO Guidelines on Evaluation of Similar Biotherapeutic Products.

7. U. S. Food and Drug Administration. Guidance for Industry: Scientific Considerations in Demonstrating Biosimilarity to a Reference Product. Washington, D. C.: US Food and Drug Administration, 2012.

8. E uropean Medicines Agency. Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). Guideline on Similar Biological Medicinal Products Containing Biotechnology‑Derived Proteins as Active Substance: Non‑Clinical and Clinical Issues. EMEA/CHMP/BMWP/42832/2005. [online]. [acc. 2014‑05‑24]. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/ 2009/09/WC500003920.pdf

9. South Africa Medicines Control Council Draft Guidelines for Similar Biological Medicines (Biosimilar Medicines) Non‑Clinical and Clinical Requirements (2013).

10. Health Canada. Questions & Answers To Accompany the Final Guidance for Sponsors: Information and Submission Requirements for Subsequent Entry Biologics (SEBs). [online]. [acc. 2014‑05‑28]. http:// www.hc‑sc.gc.ca/dhp‑mps/brgtherap/applic‑demande/guides/seb‑pbu/01‑2010‑seb‑pbuqa‑qr‑eng.php

11. U.S. Food and Drug Administration. Guidance for Industry: Biosimilars: Questions and Answers Regarding Implementation of the Biologics Price Competition and Innovation Act of 2009. Washington, DC: U.S. Food and Drug Administration, 2012.

12. Australian Government Department of Health Therapeutic Goods Administration. Evaluation of Biosimilars. Version 1.0. July 2013.

13. World Health Organization 56th Consultation on International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances Geneva, 15–17 April 2013 Executive Summary.

Buněčná terapie osteoartrózy je podle případové studie u 1 128 pacientů bezpečná a účinná

Na XVIII. národním kongresu České společnosti pro ortopedii a traumatologii (ČSOT), který proběhl uprostřed května, byly představeny výsledky případové studie s více než 1 100 pacienty, kteří byli léčeni pro osteoartrotické změny kloubů (II. až IV. stupně) aplikací autologních buněk stromální vaskulární frakce (SVF) izolované z tukové tkáně. Výzkum probíhal v osmi klinických centrech (v ČR, USA, na Slovensku a v Litvě) a byl podpořen granty No. CZ.1.07/2.3.00/20.0012 a LM2011017 Ministerstva školství, mládeže a tělovýchovy ČR a grantem z Operačního programu EU pro vzdělávání a konkurenceschopnost. Výzkum byl zaštítěn Mezinárodním konsorciem pro buněčnou terapii a imunoterapii (ICCTI).

Stromální vaskulární frakce (SVF) obsahuje vysoký počet mezenchymálních kmenových buněk a dalších buněk s regeneračními schopnostmi. V porovnání s množstvím kmenových buněk obsažených ve stejném objemu kostní dřeně jde o pětsetkrát až tisíckrát vyšší počet. Buňky SVF lze snadno získat z řídké pojivové tkáně, tzv. stromatu, které obklopuje drobné cévky a kapiláry vyživující vlastní tukovou tkáň.

Předmětem výzkumu bylo potvrzení klinické účinnosti a bezpečnosti aplikace čerstvě izolovaných autologních buněk SVF u 1 128 pacientů s degenerativní osteoartrózou kloubů II. až IV. stupně. Tuková tkáň byla odebrána liposukcí v místním znecitlivění. Z ní byly izolovány buňky SVF v laboratoři tkáňového zařízení Cellthera (držitel povolení SÚKL k činnosti v oblasti lidských tkání a buněk) nebo v certifikovaných laboratořích dalších zahraničních pracovišť ICCTI. Do pojivové tkáně kloubů byly buňky SVF aplikovány na specializovaných ortopedických pracovištích.

Celkem bylo takto ošetřeno 1 856 kloubů u 1 128 pacientů (1–4 klouby u jednoho pacienta). Nejčastěji šlo o velké nosné klouby (kyčle a kolena), do nichž byla aplikována jedna dávka buněk SVF. Dlouhodobě bylo sledováno 1 114 pacientů ve věku 19–94 let (medián 62 let) po dobu 12,1–54,3 měsíce (s mediánem 17,2 měsíce). Klinický stav byl hodnocen (podle modifikovaného klinického skóre KOOS/HOOS) v kritériích bolest, užití analgetik a nesteroidních antirevmatik (NSAIDs), kulhání, rozsah pohybu v kloubu a ztuhlost za 3, 6 a 12 měsíců po aplikaci SVF.

Výsledky

Po celou dobu sledování pacientů po aplikaci buněk SVF se nevyskytly žádné závažné nežádoucí účinky ani nádorové onemocnění. U většiny nemocných došlo k výraznému zlepšení za 3–12 měsíců od aplikace SVF. Minimálně k 75% zlepšení skóre došlo u 63 % pacientů, 50% zlepšení bylo pozorováno u 91 % nemocných za 12 měsíců od aplikace. Pomalejší reakce na léčbu byla pozorována u osteoartrózy vyšších stupňů a u obézních pacientů. Léčba kloubů postižených osteoartrózou autologními buňkami stromální vaskulární frakce (SVF) se jeví jako velmi nadějný, slibný a bezpečný způsob léčby osteoartrózy.

miš

Zdroj: