Jak reflektovat pokroky v péči o diabetiky?

Koncem ledna se uskutečnil již třetí summit expertů v diabetologii (Diabetes Expert Summit), podpořený společností Sanofi; jeho dějištěm byla Paříž, ale podobně jako předchozí dva summity (Frankfurt 2011 a Paříž 2012) byl díky moderní technologii interaktivního webcastu virtuálním meetingem celosvětovým. Jednání se tak kromě 54 předních odborníků z 28 zemí přímo v pařížském dějišti mohlo zúčastnit i dalších více než 2 500 odborníků z 57 zemí celého světa, včetně České republiky.

Díky této formě odborného setkání tak mohli přední mezinárodní expert v diabetologii prof. Ele Ferrannini z univerzity v Pise a lékařský viceprezident společnosti Sanofi diabetes Riccardo Perfetti, kteří jednání zahajovali, jeho účastníky pozdravit současně „dobrý večer“ (na západ od Paříže), „dobré odpoledne“ (v Paříži) i „dobré ráno“ (směrem západním). Summit se zabýval klíčovými tématy moderní péče o nemocné s diabetem a podal přehled moderních trendů v léčbě této globální epidemie, která dnes postihuje nejméně 371 milionů pozemšťanů, a svým alarmujícím vzestupem představuje stále větší zdravotní, sociální i ekonomickou globální zátěž.

Účinnost a bezpečnost bazálního inzulinu v personalizované léčbě DM 2. typu

Pozornost první části jednání patřila novým pohledům na podávání bazálního inzulinu u diabetu 2. typu, s důrazem na vyváženost účinnosti a bezpečnosti této léčby (včetně vztahu mezi diabetem a kardiovaskulárními chorobami) a na potřebu její personalizace. Byla zde prezentována nejnovější data o účinnosti a bezpečnosti bazálních inzulinů s důrazem na inzulin glargin (Lantus).

Prof. David Owens (Velká Británie) otevřel sekci přehledem výsledků klinických studií a metaanalýz studií s bazálními inzuliny, především pak s inzulinem glargin. Je známo, že organismus osob s dysglykémií neprodukuje inzulin v množství potřebném pro udržení normálních koncentrací glukózy v krvi, že současně se vzestupem HbA1c se u těchto osob zvyšuje i riziko celé řady komplikací (kardiovaskulárních, renálních, očních), a že roste i morbidita a mortalita diabetiků. Neexistuje přitom žádná „bezpečná hranice“ – incidence závažných komplikací diabetu se zvyšuje progresivně a kontinuálně v závislosti na délce přítomnosti zvýšené glykémie nalačno, zhoršené glukózové tolerance nebo diabetu. Proto je třeba začít léčit včas a účinně, aby se nestačila vyvinout tzv. metabolická paměť, která riziko komplikací významně zvyšuje. Nestačí‑li opatření v životním stylu a podávání perorálních antidiabetik, považuje se dnes za klíčovou komponentu péče o nemocné s diabetem 2. typu bazální inzulin. Jeho přidání k životnímu režimu a podávání metforminu je dle doporučení ADA/EASD vhodné jako druhý krok ve všech případech, kdy jsou hodnoty HbA1c vyšší než 7 % (DCCT), dle nově užívaných jednotek (IFCC) vyšší než 53 mmol/mol.

Dnes je prokázáno, že inzulinoterapií lze dosáhnout konzistentní normoglykémie, a její včasné zahájení je spojeno i s dalšími výhodami. Zaprvé platí, že čím kratší je trvání diabetu a čím nižší je hodnota HbA1c před zahájením léčby, tím lepší je odpověď na podávání inzulinu. Zadruhé je časné zahájení inzulinové léčby bazálním analogem spojeno s vyšší pravděpodobností dosažení cílových hodnot (HbA1c < 7 %), s lepší kontrolou glykémie, s nižšími hmotnostními přírůstky a s lepší funkcí beta‑buněk. Kromě zlepšení kontroly glykémie se tak dosahuje i poklesu kardiovaskulárních, renálních i očních komplikací souvisejících s diabetem. Již tedy neplatí, že inzulin je u diabetu až na konci spektra léčebných možností, když všechny ostatní modality selžou. Jeho místo může být kdekoli v průběhu diabetu 2. typu včetně iniciální terapie. Masivně pak přibývá důkazů pro včasnou inzulinizaci.

DeVries na 17 prospektivních, randomizovaných, kontrolovaných studiích s kombinací inzulinu glargin a perorálních antidiabetik ukázal při užití inzulinu glargin nejen časnější a setrvalé zlepšení glykémie, ale také významně nižší výskyt hypoglykemických epizod, přičemž riziko bylo nejnižší při kombinaci inzulin glargin + metformin.

V závěrečné panelové diskusi se k uvedeným přednášejícím připojili ještě prof. L. Rydén (Švédsko) a dr. G. Matfin (USA), aby debatovali o hodnocení rizika a přínosu bazálních inzulinů v klinické praxi. Celkově platí, že zdaleka ne všechna inzulinová analoga jsou navzájem ve všech parametrech srovnatelná; výsledky zjištěné u jednoho tedy nelze automaticky extrapolovat na celou lékovou skupinu, a je vždy třeba preferovat ten přípravek, který za sebou má nejvíce tvrdých dat o bezpečnosti a účinnosti z klinických studií. Právě to platí o inzulinu glargin, který je dnes nejvíce studovaným bazálním inzulinem a bazálním inzulinem s prokázanou kardiovaskulární bezpečností.

Optimalizace využití agonistů GLP‑1 receptorů v klinické praxi

Problematice léčby diabetu pomocí agonistů GLP‑1 receptorů a komplementárních medikamentózních přístupů v návaznosti na schválení a uvedení do praxe přípravku lixisenatid byla věnována druhá část summitu. Zabývala se především novými možnostmi využití tohoto přípravku na bázi inkretinů, a otázkou, jak optimalizovat jeho využití v klinické praxi. Prof. J. Vora (Velká Británie) připomněl omezení jednotlivých typů antidiabetické léčby (hypoglykémie, přírůstky hmotnosti, gastrointestinální nežádoucí účinky, příliš časté dávkování, retence tekutin, vyšší cena). Dosavadní léčebné strategie u nemocných s diabetem 2. typu tak nesplňují všechny požadavky klinické praxe. Tyto přípravky především významně neovlivňují masu a funkci beta‑ ‑buněk, která se postupně zhoršuje (cca o 4 procenta/rok), a mohou tak pouze zpomalit, nikoli však zvrátit nebo zastavit přirozený rozvoj diabetu. Dále se zvyšují hodnoty HbA1c, velmi málo klesá riziko makrovaskulárních komplikací a přetrvává i hrozba obezity. Proto je více než odůvodněný výzkum pátrající po léčivých přípravcích, které by zlepšovaly funkci beta‑buněk a zvyšovaly jejich masu, navozovaly regresi nebo alespoň zastavily progresi onemocnění, zlepšovaly kvalitu života pacientů, a přitom měly minimum nežádoucích účinků, byly bezpečné a pacienty dobře tolerované. Takovými přípravky jsou léky na bázi inkretinů. Patří k nim inhibitory dipeptidylpeptidázy 4 (DPP‑4) – gliptiny, a především agonisté GLP‑1 receptoru s příznivějšími farmakokinetickými vlastnostmi.

Krátkodobě vs. dlouhodobě účinkující agonisté GLP‑1 receptoru

S rostoucím množstvím informací o farmakologii agonistů GLP‑1 receptoru začíná být zřejmé, že existují dvě třídy agonistů GLP‑1 receptoru: krátkodobě účinkující „prandiální“ GLP‑1RA a dlouhodobě účinkující „non‑prandiální“ GLP‑1RA. V závislosti na své struktuře a v závislosti na rozdílném biologickém poločasu (nativní humánní GLP‑1 má 2 až 3 minuty, oproti tomu liraglutid 12 až 13 hodin, exenatid 2 až 5 hodin a lixisenatid 1,5 až 4,5 hodiny) mají agonisté GLP‑1 receptoru rozdílné farmakokinetické a farmakodynamické vlastnosti a z toho plynoucí rozdíly ve svém účinku.

Krátkodobě účinkující (prandiální) agonisté GLP‑1 receptorů, mezi které patří lixisenatid, preferenčně snižují glykémii postprandiální, mají větší účinek na zpomalení vyprazdňování žaludku a bylo prokázáno, že mohou silněji potlačovat postprandiálně sekreci glukagonu než dlouhodobě působící (non‑prandiální) přípravky, které redukují zejména lačnou glykémii. Rozdílný účinek na postprandiální glykémie byl potvrzen ve čtyřtýdenní klinické studii srovnávající lixisenatid (20 μg) s liraglutidem (1,8 mg) při aplikaci jednou denně, kdy bylo zaznamenáno větší snížení plazmatické glukózy po testovaném jídle (AUC0:30–4:30 h) u lixisenatidu (‑129 %) než u liraglutidu (‑41 %) ve srovnání s výchozí hodnotou. V této multicentrické, randomizované, otevřené studii s paralelními skupinami, která se zaměřila na farmakodynamické charakteristiky lixisenatidu 1× denně versus liraglutid 1× denně, lixisenatid po testovaném jídle (snídaně) více redukoval postprandiální glykémie a jeho podání bylo spojeno s nižší koncentrací postprandiálního glukagonu, inzulinu a C‑peptidu. Rozsáhlý klinický program lixisenatidu Prof. Vora též uvedl, že agonista GLP‑1 receptorů lixisenatid (Lyxumia) prochází již od roku 2008 rozsáhlým programem klinického hodnocení GetGoal, zahrnujícím dnes již jedenáct klinických studií, do kterých bylo zařazeno přes čtyři tisíce pacientů. Lixisenatid se zde hodnotí jednak v monoterapii u pacientů dosud neléčených antidiabetiky (GetGoal‑Mono), jednak u nemocných s diabetem nedostatečně kontrolovaným perorálními antidiabetiky, kde se hodnotí jeho bezpečnost a účinnost v kombinaci s metforminem (GetGoal‑M, GetGoal‑F1), sulfonylureou (GetGoal‑S), pioglitazonem (GetGoal‑P) anebo bazálním inzulinem (GetGoal‑L‚ GetGoal‑Duo 1). Některé studie jsou zaměřeny i na asijskou populaci, která reaguje na terapii GLP‑1 specificky. Studie GetGoal‑X pak porovnávala lixisenatid s exenatidem. Ve všech těchto studiích, kontrolovaných placebem, vedlo podávání lixisenatidu u pacientů s diabetem 2. typu, kteří nedosáhnou adekvátní kontroly nemoci předchozí léčbou, k redukci HbA1c, postprandiální glykémie a k pozitivnímu ovlivnění hmotnosti.

Ve studii GetGoal‑X byly porovnávány účinnost a bezpečnost jednou denně podávaného lixisenatidu a dvakrát denně podávaného exenatidu v roli přídavné terapie u pacientů s diabetem 2. typu, jejichž onemocnění nebylo dostatečně kontrolováno léčbou metforminem. Studie prokázala non‑inferioritu lixisenatidu v redukci HbA1c, hypoglykémií bylo zaznamenáno signifikantně méně u pacientů léčených lixisenatidem, rovněž byla prokázána lepší GI snášenlivost lixisenatidu. Pro adherenci pacientů je důležité i to, že lixisenatid se oproti exenatidu aplikuje jen jednou denně.

Kombinace bazálního inzulinu a GLP‑1 agonisty

Z výše zmíněných rozdílů mezi jednotlivými antidiabetiky vychází též koncept kombinované léčby, resp. koncept kombinace bazálního inzulinu a příslušného agonisty GLP‑1; jejímu vědeckému zdůvodnění se věnovala prof. M. Diamantová (Nizozemsko). Ukázala, že ve vztahu k výsledné hodnotě HbA1c jsou relevantní obě komponenty dysglykémie – jak lačná, tak postprandiální –, byť k ní přispívají v různé míře. Na výsledcích studie 4T ukázala různé účinky bazálního versus prandiálního inzulinu jak na dysglykémii (HbA1c, FPG, PPG), tak i na tělesnou hmotnost a riziko hypoglykémií. Na studii srovnávající účinek exenatidu podávaného 2× denně (prandiální agonista GLP‑1 receptorů Byetta) a 1× denně (non‑prandiální GLP‑1 agonista Bydureon) dokumentovala rozdíly v jejich prandiálních a non‑prandiálních účincích.

Dále představila nejnovější výsledky několika studií s kombinační léčbou lixisenatidem a bazálním inzulinem glargin, včetně studií GetGoal‑L, GetGoal‑L Asia a GetGoal‑Duo, které porovnávaly schéma bazální inzulin/agonista GLP‑1 receptorů vs. placebo. Přidání lixisenatidu jako prandiálního agonisty GLP‑1 receptorů s výrazným účinkem na postprandiální glykémii a dávkováním 1× denně k bazálnímu inzulinu glargin, jehož předností je 24hodinové působení, je racionálním dalším krokem k individualizaci léčby, pokud pacient nedosahuje cílových hodnot glykémie a HbA1c při léčbě bazálním inzulinem, navzdory adekvátní titraci jeho dávek. Prandiální agonista GLP‑1 receptoru a dlouze působící bazální inzulin v kombinaci cílí na různé komponenty hyperglykémie (lačnou a postprandiální), a vedle komplementárních účinků tak vykazují i účinky synergické. Ve studiích Get‑ Goal‑L, GetGoal‑L Asia a GetGoal‑Duo se prokazuje, že tato synergicky účinkující kombinace přináší zlepšení glykémie nalačno, postprandiální glykémie, aniž by se zvyšovalo riziko hypoglykémií či hmotnostních přírůstků. Korigují se tak defekty při jiných typech léčby nekorigované.

Jak ukázala studie GetGoal‑Duo 1, v níž byl lixisenatid přidán k léčbě inzulinem glargin, lze dosáhnout komplementárního a potenciálně synergistického účinku a dosáhnout optimálních hodnot HbA1c, za dodržení bezpečnostních parametrů. Zatímco pomocí inzulinového analoga – a to při jednoduché titraci – lze dosáhnout poklesu glukoneogeneze v játrech, kontroly noční a lačné glykémie, zlepšení funkce beta‑buněk a snížení rizika hypoglykémií (oproti inzulinu NPH), prandiální agonista receptoru GLP‑1 svým účinkem ovlivní zejména postprandiální glykémii, zlepší inzulinovou sekreci, zpomalí vyprazdňování žaludku a je zodpovědný za pokles hmotnosti (1 až 3 kg).

Je tedy zřejmé, že co nejčasnější zahájení léčby, a to správnou kombinací léků s rozdílnými mechanismy účinku, dokáže zasáhnout všechny známé patofyziologické poruchy spojené s diabetem 2. typu, a zdá se tedy, že ideální pozice prandiálních agonistů GLP‑1 receptorů v moderní léčbě diabetu, kde je nutná a vzhledem k dostupnému portfoliu léků s různými mechanismy účinku také možná co největší diferenciace a individualizace, spočívá právě v jejich kombinaci s bazálním inzulinem.

Využití GLP‑1 agonistů v podmínkách primární péče

U kulatého stolu pak za moderování prof. Ferranniniho diskutovali o problematice agonistů GLP‑1 receptorů v rukou lékařů primární péče spolu s oběma výše uvedenými řečníky ještě praktičtí lékaři dr. N. Munro (Velká Británie) a dr. X. Cos (Španělsko) a endokrinolog L. Blonde (USA). Zabývali se mj. možnostmi užití těchto přípravků v podmínkách primární péče, optimální orientací praktických lékařů v jejich stále širší paletě, i podmínkami pro co nejlepší spolupráci mezi lékařským terénem a diabetology. Závěr vyzněl v tom smyslu, že agonisté GLP‑1 receptorů jsou u diabetu 2. typu velmi užitečnou volbou, neboť oproti dosavadním léčebným možnostem kombinují lepší kontrolu lačné i postprandiální glykémie s dobrým bezpečnostním profilem a pozitivním účinkem na tělesnou hmotnost. Pokud jde o lixisenatid, ve všech studiích byla prokázána jeho účinnost ve snižování HbA1c. Kromě poklesu glykémie nalačno se prokázal i významný pokles glykémie postprandiální a snížení sekrece glukagonu po jídle. Ať již v monoterapii nebo v kombinaci s perorálními antidiabetiky či bazálním inzulinem bylo podávání lixisenatidu spojeno s poklesem tělesné hmotnosti. Vynikající bezpečnostní profil se projevil i třikrát nižším počtem symptomatických hypoglykémií ve srovnání s exenatidem podávaným 2× denně a velmi dobrou gastrointestinální snášenlivostí. Z hlediska komfortu a adherence pacientů je důležitá jednoduchost aplikace (jedna injekce denně, jeden krok k dosažení udržovací dávky, jedno předplněné dávkovací pero).

Zdroj: Medical Tribune