Jak plnit nenaplněné potřeby u axiálních spondylartritid

Věřím také, že se dočkáme dalšího rozšíření terapeutického armamentária a že stále více nemocných bude schopno dosáhnout remise či nízké aktivity onemocnění,“ konstatoval prof. Denis Poddubnyy, PhD, z Charité – Universitätsmedizin Berlin, Německo.

Tato slova zazněla na jednom ze satelitních sympozií společnosti Pfizer, kterým prof. Poddubnyy provázel a jež bylo součástí virtuálního kongresu EULAR 2021.

Zaměřeno na imunopatogenezi axSpA

Na úvod setkání poznamenal prof. Christopher Ritchlin, MPH, z University of Rochester Medical Center, USA, že axiální spondylartritidy (axSpA) lze rozdělit do dvou základních forem – na radiografické a neradiografické. V případě radiografické axSpA neboli ankylozující spondylitidy (AS) je na rentgenovém snímku patrno již definitivní poškození sakroiliakálních kloubů (modifikovaná newyorská kritéria z roku 1984). Neradiografická axSpA je naopak charakterizována jen minimálními či žádnými rentgenovými změnami a ev. přítomností aktivního akutního zánětu na magnetické rezonanci, poukazujícího na sakroiliitidu (klasifikační kritéria ASAS z roku 2009).

„Víme, že na imunopatogenezi axSpA se mj. podílejí biomechanický stres, zánětlivé procesy včetně infekčních agens, varianty HLA‑B27 i jiné genetické faktory, které indukují specifické buněčné typy k produkci řady prozánětlivých cytokinů, jako jsou IL‑23, IL‑17, TNFα, IL‑1 nebo IL‑6. Ty v konečném důsledku vedou k diferenciaci monocytů na osteoklasty, jež způsobují poškození sakroiliakálních a periferních kloubů, a taktéž k diferenciaci mezenchymálních kmenových buněk na osteoblasty, které jsou příčinou novotvorby kostní tkáně a vzniku ankylóz,“ objasnil prof. Ritchlin s odkazem na práci, kterou publikovali Furst a Louie v Arthritis Research & Therapy 2019. Je známo, že imunopatogenezi axSpA řídí např. signální dráhy TNFα, IL‑23/IL‑17 nebo JAK‑STAT, na které cílí některé již schválené přípravky pro terapii AS i neradiografické formy axSpA. „Uvedené cytokiny klíčové pro rozvoj axiálních onemocnění se zároveň uplatňují při extraartikulárních manifestacích, jako jsou akutní přední uveitida, psoriáza nebo idiopatické střevní záněty. To znamená, že moderní léčbou můžeme potenciálně zmírnit i tyto projevy,“ dodal. Zároveň však zdůraznil, že je nutné zaměřit se na ještě hlubší pochopení patogenetických mechanismů axSpA právě ve vztahu k mimokloubním manifestacím a také k roli střevního mikrobiomu. „Výsledkem pak může být širší rozvoj, tudíž i výběr pokročilých terapeutických možností,“ uzavřel prof. Ritchlin.

Je setrvalá remise nebo LDA reálným cílem? „Jak uvádějí guidelines ASAS‑EULAR z roku 2016, management axSpA by měl směřovat k maximalizaci kvality života související se zdravím, a to prostřednictvím kontroly symptomů a zánětu, dále k prevenci progresivního strukturálního poškození, zachování funkce a sociální participace,“ připomněla dr. Victoria Navarro‑Compánová, PhD, z Instituto de Investigación Hospital Universitario La Paz, Madrid, Španělsko. Léčba, která by měla být vedena podle předem definovaného cíle, přitom musí vycházet z holistického přístupu a ze společného rozhodnutí mezi pacientem a revmatologem. Pokud se týká terapeutického algoritmu axSpA založeného na konceptu „treat‑to‑target“ (T2T), podle doporučení z roku 2017 je cílem dosažení remise, která je definována jako absence klinické i laboratorní aktivity onemocnění hodnocené pomocí skóre ASDAS (< 1,3), alternativním cílem pak může být nízká aktivita onemocnění (< 2,1; LDA). Nedávno byla nomenklatura ASDAS upravena tak, že stav dříve označovaný jako „moderate disease activity“ je nyní považován za „low disease activity“.

„Nabízí se ovšem otázka, zde jsme v reálné praxi u našich nemocných s axSpA skutečně schopni dosáhnout remise nebo LDA a dlouhodobě je udržet,“ komentovala dr. Navarro‑Compánová. V této souvislosti prezentovala analýzu dat z 12 evropských klinických registrů (EuroSpA Collaboration), do níž bylo zahrnuto přes 18 000 pacientů s axSpA diagnostikovanou po roce 2009, u kterých bylo poprvé zahájeno podávání inhibitoru TNFα. Ukázalo se, že po šesti i dvanácti měsících byla remise podle ASDAS zaznamenána u zhruba třetiny nemocných (Ørnbjerg et al., Annals of the Rheumatic Diseases 2019). Nedávná studie Micheleny et al., zveřejněná v Rheumatology (Oxford) 2021, zase ukazuje, že v registru BSRBR‑AS dosáhly na skóre ASDAS < 2,1 po roce biologické terapie asi dvě třetiny pacientů jak s neradiografickou, tak s radiografickou formou axSpA. „Zdá se tudíž, že nízká aktivita onemocnění může být realističtějším cílem než remise,“ konstatovala přednášející. Práce Franco‑Gómeze et al., publikovaná v Annals of the Rheumatic Diseases 2020, také naznačila, že v přechodné remisi, respektive LDA podle ASDAS bylo 36, respektive 44 procent jedinců léčených biologiky, v setrvalé remisi, respektive LDA pak 27, respektive 13 procent. „Fakt, že k udržení remise došlo častěji než k udržení nízké aktivity nemoci, může souviset s významnější inhibicí zánětlivé aktivity, která zůstává potlačena v průběhu času,“ upřesnila dr. Navarro‑Compánová a dodala, že mužské pohlaví a mladší věk při zahájení biologické léčby byly hlavními prediktory setrvalé remise nebo LDA.

Do budoucna by podle ní mělo být vynaloženo větší úsilí pro širší porozumění rozdílům mezi axSpA a jinými fenotypy spondylartritid, časnější diagnostiku, zlepšení standardizace nástrojů využívaných ke sledování průběhu nemoci a odpovědi na léčbu a také větší úsilí ve vývoj nových léků i strategií zaměřených na dosažení terapeutického cíle.

Tofacitinib příslibem pro AS?

Právě tomu, že v současnosti prochází klinickým testováním nebo ho nedávno dokončilo několik přípravků, které cílí na různé patofyziologické mechanismy axSpA a jež by mohly do budoucna rozšířit terapeutické možnosti tohoto onemocnění, se v posledním vystoupení věnovala prof. Irene van der Horst‑Bruinsmaová, PhD, z Amsterdam UMC, Nizozemsko. Patří mezi ně malá syntetická molekula tofacitinib, inhibitor Janusových kináz (především JAK1/3, v menším rozsahu JAK2 a TYK2), který je již schválen pro léčbu revmatoidní artritidy, psoriatické artritidy a ulcerózní kolitidy. A dále dvě nová léčiva, prozatím bez schválených indikací – bimekizumab, humanizovaná monoklonální protilátka proti IL‑17A/F, a namilumab, lidská monoklonální protilátka proti GM‑CSF.

Co se týká tofacitinibu, upozornila přednášející na randomizovanou studii fáze III (NCT03502616), jejíž primární výsledky byly Deodharem et al. prezentovány na ACR Convergence 2020 a která zahrnula 269 dospělých jedinců s aktivní AS, netolerujících nebo neodpovídajících na léčbu minimálně dvěma NSA. V průběhu prvních 16 týdnů byli pacienti randomizováni k podávání buď tofacitinibu v dávce 5 mg dvakrát denně, nebo placeba, poté až do 48. týdne buď pokračovali v aktivní terapii, nebo na ni byli převedeni. Ukázalo se, že primárního cíle, tedy odpovědi podle ASAS20 v 16. týdnu, dosáhl statisticky signifikantně větší podíl nemocných léčených tofacitinibem ve srovnání s kontrolní skupinou – konkrétně 56,4 vs. 29,4 procenta (p < 0,0001), přičemž výrazné zlepšení bylo pozorováno již během prvních dvou týdnů terapie. Příznivé výsledky byly zaznamenány i pro všechny ostatní sekundární cíle včetně dosažení ASAS40 (40,6 vs. 12,5 procenta; p < 0,0001). Nežádoucí příhody byly častěji hlášeny při podávání inhibitoru JAK, nedošlo však k žádným novým bezpečnostním rizikům.

Ženy versus muži

Prof. van der Horst‑Bruinsmaová se zamýšlela také nad tím, které faktory jsou důležité pro výběr správné léčby axSpA. „V úvahu bychom měli brát atributy pacienta, jako jsou extraartikulární manifestace, komorbidity, pohlaví či adherence,“ uvedla s tím, že práce Rusmana et al., zveřejněná v Current Rheumatology Reports 2018, např. poukázala na genderové rozdíly v mimokloubních projevech, kdy se u žen častěji vyskytují psoriáza a entezitida, u mužů zase akutní přední uveitida. Z různých studií je taktéž zřejmé, že pacientky s axSpA mají významně nižší míru odpovědi a adherence k léčbě inhibitory TNFα a rovněž menší pravděpodobnost, že dosáhnou většího zlepšení skóre ASDAS. „Navzdory tomu, že muži s axSpA mají horší radiografickou prognózu, je výraznější zátěž onemocnění spojena s ženským pohlavím, částečně z důvodu vyšší aktivity choroby a také delšího prodlení ve stanovení diagnózy,“ komentovala prof. van der Horst‑Bruinsmaová. Zdůraznila přitom, že někteří lékaři považují axSpA včetně AS stále za onemocnění především mužů, u žen se navíc nemusí mnohdy vyskytovat typická zánětlivá bolest zad, ale spíše intenzivnější bolest v oblasti horní části hrudníku či krku nebo stěhovavá bolest, a zároveň u nich bývá méně závažný a pomalejší nástup radiografické progrese, což může ztěžovat diagnostiku. „Nezřídka u těchto pacientek dochází k chybné záměně za fibromyalgii či séronegativní revmatoidní artritidu,“ dodala.

Jak dále poznamenala, nemocní s axSpA, zejména pak s AS, mají v porovnání se zdravými kontrolami jednoznačně zvýšené kardiovaskulární riziko (vznik infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhody), které je způsobeno chronickým zánětem i tradičními aterosklerotickými rizikovými faktory. „Ani tuto problematiku bychom tedy při rozhodování o léčbě našich nemocných neměli podceňovat a měli bychom ji začít včas řešit,“ konstatovala závěrem prof. van der Horst‑Bruinsmaová.

Zdroj: MT