Jak optimalizovat terapii metforminem?
Doba, kdy byl metformin doporučován pouze pacientům s nadváhou, je již dávno překonaná. Prokazatelně snižuje riziko kardiovaskulárních (KV) onemocnění, včetně infarktu myokardu, a podle novějších dat má rovněž antineoplastický efekt. Jeho podávání sice, zejména zpočátku, provázejí gastrointestinální nežádoucí účinky, existují ale techniky, jak případný diskomfort omezit, a pacienta tak nepřipravit o významné výhody, které metformin nabízí. O optimalizaci léčby tímto přípravkem hovořila na 5. cyklu Jarních diabetologických seminářů v Praze MUDr. Radomíra Kožnarová, CSc., z Centra diabetologie pražského IKEM.
Metformin vykazuje komplexní vliv na metabolismus glukózy, kdy redukuje glukoneogenezi a naopak zvyšuje senzitivitu periferních tkání k inzulinu a s tím i kontrolu glykémie. Jeho nejčastější nežádoucí účinky souvisejí se zažívacím traktem, látka může způsobit nevolnost, zvracení, poruchy chuti, bolesti břicha a dyspeptické obtíže. „Tyto účinky jsou spíše nepříjemné než nebezpečné, s délkou užívání metforminu se jejich intenzita snižuje a předcházet jim lze podáváním lékové formy s prodlouženým uvolňováním (XR; extended release). Naopak obávaná laktátová acidóza je nežádoucí účinek spíše vzácný s tím, že se většinou jedná o následek jiné současně probíhající patologie, jako je dehydratace, infekce, sepse nebo renální insuficience,“ popisuje R. Kožnarová. V případě onemocnění ledvin je třeba počítat s možností kumulace metforminu v organismu. Na druhou stranu se ale v recentní literatuře ukázalo, že tuto léčivou látku lze bezpečně podávat i při pokročilejší renální insuficienci, než se původně soudilo. Evropská léková agentura (EMA) tak v říjnu 2016 vydala prohlášení, podle kterého je metformin možné používat u pacientů se středně závažně sníženou funkcí ledvin s kreatinovou clearance > 30 ml/min. Zároveň EMA potvrdila, že metformin prokázal účinnost při kontrole hyperglykémie i u pacientů se sníženou renální funkcí stadia 3a a 3b. Látka navíc snižuje riziko celkové mortality, zpomaluje progresi onemocnění ledvin a poskytuje signifikantní makro‑ i mikrovaskulární přínos. U pacientů s chronickým onemocněním ledvin stadia 3a doporučuje EMA dávku 2 000 mg denně, při stadiu 3b 1 000 mg denně. Kontrola kreatinové clearance je u těchto nemocných vyžadována před zahájením léčby a pravidelně minimálně v ročních intervalech, ideálně každé tři měsíce.
Kasuistika č. 1 – XR forma je lépe tolerovaná a zlepšuje compliance
R. Kožnarová ilustruje své sdělení několika vlastními kasuistikami. Pacientka, hypertonička, ročník 1952, se do její ambulance dostala po preventivní prohlídce, kterou absolvovala kvůli své rodinné anamnéze. Její otec zemřel náhle v 84 letech, byl to kardiak s onemocněním štítné žlázy, matka zemřela kolem šedesátky na komplikace ischemické choroby srdeční a chlopenní vady. Samotné pacientce byl při již zmíněné preventivní prohlídce v roce 2014 diagnostikován DM2, hypotyreóza, hyperlipoproteinémie a počínající steatóza jater. Žena byla mírně obézní s BMI 30,4, její tlak dosahoval 163/84 mm Hg a tepová frekvence byla 66/min. Z laboratorních vyšetření zaujala zejména glykémie 9,35 mmol/l a glykovaný hemoglobin (HbA1c) 66,0 mmol/mol. „Dle platných doporučení jsem se rozhodla zahájit terapii metforminem, zvolila jsem lékovou formu s okamžitým uvolňováním (IR; immediate release) v dávce 850 mg 3× denně. Pacientka kromě toho dostala do medikace substituci hormonů štítné žlázy, statin a antihypertenziva. Po týdnu se vrátila a stěžovala si na velké nadýmání a průjmy. Zvolila jsem proto redukci dávky metforminu IR na 500 mg 3× denně a následně titrovala dávku až do 1 000 mg 2× denně, ale nežádoucí účinky byly stále velmi obtížně tolerovatelné. Tento problém se povedlo vyřešit až záměnou za XR formu, kterou nemocná užívá v dávce 2 000 mg denně s velmi dobrou compliance. Občas sice přetrvává mírné nadýmání, nemocná ale tento nežádoucí účinek spíše vítá, neboť ji nijak zvlášť neomezuje a povedlo se jí i díky metabolickému efektu metforminu zhubnout 4 kg. Zároveň se jí zlepšila i dlouhodobá glykemická kontrola, což dokládá pokles HbA1c na 46 mmol/mol, naměřený během poslední návštěvy,“ komentuje R. Kožnarová.
Kasuistika č. 2 – když se nedodržují režimová opatření
Jako příklad nemocného, který nedodržuje režimová opatření, nabídla R. Kožnarová kasuistiku 42letého muže. Ačkoli se jednalo o velmi mladého pacienta, byl již zatížen celou řadou KV rizikových faktorů. Jeho otec byl diabetik a hypertonik, zemřel v 65 letech na infarkt myokardu, matka je hypertonička. Samotný pacient má od roku 2002 syndrom spánkové apnoe a spí s přetlakovou maskou, v roce 2005 mu byl diagnostikován zvýšený krevní tlak a ve stejném roce byl odhalen rovněž DM2, toho času ještě bez mikrovaskulárních komplikací. Ty se však bohužel postupně rozvinuly, v tuto chvíli již trpí neproliferativní diabetickou retinopatií, incipientní diabetickou nefropatií s progredující mikroalbuminurií a suspektně také diabetickou polyneuropatií s brněním rukou. Pacientovo BMI dosahuje hodnoty 35,6 a má stoupající trend, krevní tlak při úvodním vyšetření dosahoval 164/87 mm Hg a tepová frekvence 66/min. Laboratorně zaznamenal elevaci jaterních enzymů, jeho glykémie dosahovala při přijetí do péče 9,8 mmol/l a HbA1c se pohyboval mezi hodnotami 85 a 102 mmol/mol. Do ordinace R. Kožnarové byl přijat od praktické lékařky, která mu na jeho diabetes nasadila v souladu s výsledky studie UKPDS metformin, po kterém ale začal trpět krvavými průjmy, kromě toho užíval dapagliflozin a parenterálně si aplikoval inzulin lispro a inzulin glargin. Praktickou lékařku na průjmy sice upozorňoval, dostalo se mu ale vysvětlení, že to musí vydržet, neboť lék pro něj má velmi významný přínos. „Přestože s ní souhlasím, že metformin je u tohoto nemocného plně indikován a je pro něj významně prospěšný z hlediska prevence progrese orgánových komplikací diabetu, nemyslím si, že byl management nežádoucích účinků dostatečný. Pacientovi jsem tak zaměnila metformin IR za lékovou formu s prodlouženým uvolňováním XR postupně navýšenou na 1 000 mg večer. Vyšší dávky již nemocný netoleroval. Vzhledem k tomu, že nemocný vůbec nespolupracuje na režimových opatřeních, považuji za úspěch, že mu klesl HbA1c alespoň suboptimálně. Zároveň spoléhám na ochranný efekt metforminu vůči mikro‑ i makrovaskulárním komplikacím,“ předpokládá R. Kožnarová, která se v rámci terapeutického postupu opřela o data z velkých klinických studií. V rámci UKPDS 35 byl sledován i vliv poklesu HbA1c na prognózu nemocných. Ukázalo se, že snížení HbA1c o jedno procento je spojeno se snížením rizika jakékoli komplikace diabetu o 21 procent, celkové mortality o 14 procent, periferního onemocnění cév dokonce o 43 procent, mikrovaskulárního onemocnění o 37 procent a operace katarakty o 19 procent: „V rámci jiné práce se ukázalo, že léčba metforminem oproti konvenční léčbě výrazně redukuje riziko fatálního i nefatálního infarktu myokardu. Předpokládám tak, že i malé snížení HbA1c, které jsem pozorovala u pacienta z předchozí kasuistiky, pro něj může mít signifikantní význam,“ míní.
Jak na laktátovou acidózu
Laktátová acidóza je sice vzácná, ale nebezpečná komplikace léčby metforminem. Objevuje se zejména u nemocných, kteří vedle diabetu trpí významnými komorbiditami. Vzhledem k tomu, jak účinný je metformin v metabolické kompenzaci nemocných, u naprosté většiny pacientů by neměl vést k nenasazení přípravku strach z laktátové acidózy. Zejména u osob se středně těžkou chronickou renální insuficiencí ale může být zvažována redukce dávky.
Tento fakt ilustruje poslední kasuistika – jednalo se o pacientku narozenou v roce 1946, které byl DM2 diagnostikován již v roce 1980, trpěla jím rovněž její matka a neteř. Pacientka byla zpočátku léčena dietou, následně užívala perorální antidiabetika a od roku 2000 inzulin v kombinaci s metforminem 850 mg 3× denně. Dlouhodobě vykazovala neuspokojivou kompenzaci glykémie, její onemocnění komplikovala neproliferativní diabetická retinopatie, diabetická polyneuropatie a syndrom diabetické nohy. Z komorbidit je třeba zmínit hypertenzi, hyperlipidémii a těžkou obezitu. „Ačkoli byla v její předchozí dokumentaci popsána pouze incipientní diabetická nefropatie, hlubším pátráním jsme zjistili, že už v minulosti měla lehce zvýšený kreatinin kolem 140 μmol/l a hlavně sníženou glomerulární filtraci 0,70 ml/s/spt. Této skutečnosti ovšem nikdo v té době nevěnoval pozornost, pacientka tak užívala běžné dávky metforminu. K nám na kliniku byla přivezena RZS pro rychle se rozvíjející poruchu vědomí, zjištěna byla hyperglykémie 52 mmol/l, laktátová acidóza a CRP 450. Pacientka byla dehydratovaná a rozvíjelo se u ní multiorgánové selhání, vyžadující umělou plicní ventilaci a hemodialýzu. Dalším vyšetřováním byl odhalen jaterní absces, ale podobný stav by mohla vyvolat i mnohem běžnější infekce, jako je pneumonie nebo infekce močových cest. Stav byl tak uzavřen jako septický šok s kumulací metforminu při ledvinné nedostatečnosti. Vzhledem k dlouhodobé renální insuficienci CKD3 měla mít dávku metforminu XR bezpečně redukovanou, což ovšem její ošetřující lékař neohlídal. Na druhou stranu i u této polymorbidní pacientky je metformin zcela indikován,“ dodává R. Kožnarová.
Zdroj: MT