Inzulin, který dále posouvá hranice v diabetologii

Diabetologové každý den provázejí své pacienty pověstnou soutěskou mezi Scyllou a Charybdou, kde na straně jedné je uspokojivá kompenzace diabetu a na straně druhé riziko hypoglykémie. Na to, jak tuto úžinu dále rozšířit a zvýšit tak bezpečnost léčby, se zaměřilo jedno ze sympozií organizovaných v rámci letošních již padesátých Diabetologických dnů v Luhačovicích. Tomuto setkání předsedal prof. MUDr. Milan Kvapil, CSc., a hned v začátku uvedl, že v současnosti právě hypoglykémie představuje hlavní limit možností diabetologů.

První prezentace se ujala přednostka Centra diabetologie IKEM prof. MUDr. Terezie Pelikánová, DrSc. Jádrem jejího sdělení bylo, že hypoglykémie jsou v klinické praxi podhodnocené, a také to, že jsou mnohem častější, než se běžně předpokládá.

Dlouhotrvající těžká hypoglykémie může způsobit nevratné poškození mozku, srdeční arytmie a úmrtí. Mechanismů, které se na tom podílejí, je celá řada. „Závažná hypoglykémie mimo jiné prodlužuje QT interval. To může spolu se zvýšenou aktivitou sympatiku a eventuální hypokalémií zvýšit riziko vzniku maligních arytmií,“ vysvětlila prof. Pelikánová.

Přímou souvislost mezi zvýšenou mortalitou a hypoglykémií prof. Pelikánová ukázala i na studii, kterou C. J. Currie publikoval v roce 2010 v časopise Lancet. „Vztah mezi úmrtností a hodnotou glykovaného hemoglobinu přitom není lineární – u metforminu a sulfonylurey má křivka tvar písmene J, u nemocných léčených inzulinem dokonce tvar písmene U.“

Prof. Pelikánová zmínila také studii S. Johnstona zveřejněnou v časopise Diabetes Care v roce 2011. Šlo o retrospektivní observační hodnocení, které na základě dat o 860 845 nemocných zkoumalo asociaci mezi hypoglykémií a akutními kardiovaskulárními příhodami. Tři procenta pacientů z tohoto souboru měla v průběhu ročního sledování těžkou hypoglykémii. Nemocní s hypoglykémií vykazovali o 79 % vyšší riziko akutní kardiovaskulární příhody než nemocní bez hypoglykémie.

Prof. Pelikánová v této souvislosti připomněla studii ACCORD. Ta byla předčasně ukončena, protože v intenzivně léčené větvi byla vyšší mortalita. I na tomto výsledku velmi pravděpodobně měly podíl hypoglykémie. „Jedna ze subanalýz prokázala, že u nemocných, kteří prodělali závažné hypoglykemické příhody, byla úmrtnost výrazně vyšší.“

I nerozpoznané hypoglykémie se počítají

Zdaleka ale nejde jen o závažné hypoglykémie. „U těch máme relativně jasno, obáváme se jich a snažíme se jim předcházet. Klinicky významné jsou však i lehké, třeba nerozpoznané hypoglykémie, ke kterým dochází hlavně v noci. Kromě jiného mají dopad na spánek, na schopnost pacientů fungovat druhý den a jejich pracovní výkonnost. Jsou spojeny se snížením kvality života a se zvýšenou mírou deprese, úzkosti, nespokojenosti s léčbou a s vyšší četností návštěv lékaře. Každá hypoglykemická příhoda navíc zvyšuje riziko další hypoglykémie a rozvoje syndromu poruchy vnímání hypoglykémie,“ řekla prof. Pelikánová s tím, že výraznou změnu v epidemiologických odhadech o četnostech hypoglykémií přinesla možnost používání kontinuálních senzorů. „S využitím těchto technologií se ukázalo, že výskyt asymptomatických hypoglykémií je o mnoho vyšší, než jsme se domnívali.“

Jedna z takových studií při kontinuální monitoraci ukázala, že až 63 % nemocných s diabetem 1. typu a 47 % nemocných s diabetem 2. typu mělo asymptomatickou hypoglykémii. Tři čtvrtiny asymptomatických hypoglykémií jsou v noci. „Profesor Cryer, který je velkou odbornou autoritou v této oblasti, říká, že diabetik 1. typu v běžné klinické praxi se může až 10 procent času nacházet v hypoglykémii pod 2,8 mmol/l. K podobným výsledkům jsme došli i v naší studii hodnotící predikční a poradní systém vývoje glykémie DIAdvisor. Podle ní strávili pacienti v hypoglykémii deset procent času, pokud byl algoritmus DIAdvisor inaktivní. S aktivovaným systémem tento čas klesl na pět procent. Z metodického hlediska ale narážíme ale na nejednotnou definici hypoglykémie, v tomto případě byla hranicí hodnota glykémie 3,9 mmol/l.“

O hypoglykémii se lékař často nedozví

Na tuto problematiku se zaměřila i World Awake Global Research Study, garantovaná IDF, která se zabývala výskytem hypoglykémie u diabetiků léčených inzulinem. Noční hypoglykémie je podle ní velmi častá – více než třetina dotázaných měla 2 až 6 epizod během posledních 30 dnů. Strach z hypoglykémie přitom ovlivňuje způsob léčby (u 56 % z nich), ať už jde o redukci dávek inzulinu, vynechávání inzulinu, posun aplikace nebo zvýšený příjem jídla před spaním. Co je obzvlášť důležité, pacienti nehlásí noční hypoglykémie svému ošetřujícímu lékaři – polovina řekla, že tuto svoji zkušenost nekonzultuje se zdravotníky nikdy, nejčastěji proto, že sami diabetici podceňují její význam. „Hypoglykémie je hlavní bariérou, která znemožňuje dosáhnout ideální kompenzace při léčbě diabetika. Zvyšuje mortalitu a morbiditu a ovlivňuje kvalitu života. Při léčbě hyperglykémie bychom měli upřednostňovat antidiabetika s nižším rizikem hypoglykémie,“ shrnula prof. Pelikánová.

Jednu z nejnovějších cest, jak hranici bezpečné kontroly hypoglykémie dále posunout, představuje degludek. Tento inzulin s ultradlouhou dobou působení na sympoziu představila doc. MUDr. Alena Šmahelová, Ph.D., vedoucí Diabetologického centra FN Hradec Králové. Nejprve připomněla přínos spojený se stávajícími dlouhodobě působícími inzulinovými analogy – glarginem a detemirem. Mechanismus prodloužení účinnosti se u těchto dvou léků liší. Zatímco u glarginu jde o změnu izoelektrického bodu na molekule, u detemiru se využívá acylace mastných kyselin a jejich následné vazby na albumin. „Efektivita a bezpečnost inzulinové léčby se s nástupem těchto analog zlepšily, ale problémy nezmizely. Dávky bazálního inzulinu jsou často nižší, než by vyžadovala přísná kompenzace. Příčinou tohoto poddávkování je obava z hypoglykémie. Přetrvává také variabilita glykémie během dne. Jejím důvodem bývá překrývání účinku jednotlivých dávek,“ uvedla doc. Šmahelová.

Degludek má potenciál tyto limity posunout. Díky plochému farmakodynamickému profilu vykazuje mimořádně nízkou variabilitu – ta je čtyřikrát nižší než u inzulinu glargin. Jeho biologický poločas přesahuje 24 hodin a doba účinku překračuje 42 hodin. U tohoto léku je prodloužení efektu založeno na principu tvorby multihexamerů v podkoží. Sice se stále podává jednou denně jako stávající dlouhodobě působící inzulinová analoga, ale jeho vlastnosti umožňují značnou flexibilitu dávkování, například není nutné jej aplikovat pokaždé ve stejnou denní dobu – stačí, když je mezi jednotlivými aplikacemi rozestup alespoň osm hodin. „To samo o sobě znamená velký přínos pro adherenci pacientů k léčbě. I při rozestupu aplikací v rozmezí osm až čtyřicet hodin lze očekávat dostatečný efekt a oploštělý profil bez vrcholů,“ řekla doc. Šmahelová.

Inzulin degludek byl zkoušen v rámci rozsáhlého programu klinického hodnocení BEGIN. Doc. Šmahelová uvedla některá data z metaanalýzy výskytu nočních hypoglykémií. Zařazeny do ní byly pouze klinické studie, ve kterých byl porovnáván degludek a glargin, oba s aplikací jednou denně. Statistický plán metaanalýzy byl schválen FDA před odslepením všech dat. Degludek ve srovnání s glarginem vykazoval signifikantně nižší výskyt noční hypoglykémie – u diabetiků 2. typu o 38 procent (u nepředléčených inzulinem dokonce o 49 procent), u diabetiků 1. typu pak o 25 procent.

„Farmakodynamické a farmakokinetické účinky bazálního analoga degludeku i při flexibilním dávkování umožňují velmi dlouhodobé udržení stabilní bazální inzulinémie. Zároveň vedou k významnému snížení rizika nočních hypoglykémií u diabetiků současně s dosažením nižší glykémie nalačno. Flexibilní dávkování zvyšuje komfort inzulinové léčby, pacienta do značné míry osvobozuje,“ zakončila své sdělení doc. Šmahelová.

Nedílnou součástí léčby diabetu je edukace. Pokud nemocný nepřevezme svůj díl zodpovědnosti, je lékař zpravidla bezmocný. K tomu ale pacient potřebuje dostatek informací – podaných správnou formou a ve správný čas. „Edukace je nekonečnou činností. Jejím základem je alespoň špetka empatie, bez empatie nemůžete připustit, že pacient neví to, co víte vy,“ řekl prof. Kvapil.

Prof. MUDr. Alexandra Jirkovská, CSc., z Kliniky diabetologie IKEM v závěru sympozia představila za skupinu ELIZA a další odborníky novou sadu edukačních materiálů pro pacienty léčené inzulinem. „Její vydání je jedním z konkrétních výstupů Národního diabetologického programu. Ten klade na edukaci velký důraz. Příprava této sady je jen jeden krok. Zároveň se snažíme o vytvoření sítě edukačních center s ucelenými programy. Je také nutné zajistit kvalitní vzdělávání samotných edukátorů,“ uvedla prof. Jirkovská. Vznikl tak zvláštní list pro pacienty, kteří inzulinovou léčbu právě zahajují, jedna část materiálu se týká chyb a omylů, které se dějí při inzulinové léčbě. Velice praktické jsou i listy o aplikační technice nebo o hypoglykémiích a hyperglykémiích. Konkrétní výstup je věnován také strukturovanému selfmonitoringu. Zvláštní brožura je zaměřená na gestační diabetes. Sestry pak dostávají do rukou manuál, který jim v práci s edukační sadou pomáhá. „Základem všech materiálů je pozitivní sdělení, že léčba inzulinem není překážkou plnohodnotného života. Podle mého názoru se v tomto případě podařilo dosáhnout i dobrého grafické řešení, které přispívá k přehlednosti informací,“ řekla prof. Jirkovská.

Zdroj: Medical Tribune