Inhibitory PCSK9 znamenají skutečný posun

Protilátky proti proteinu PCSK9 jsou v současnosti asi nejsledovanější lékovou skupinou v kardiologii. Prokázaly, že snižují LDL cholesterol na hodnoty, které jsou statiny prakticky nedosažitelné. Již také byla představena první data ukazující na to, že takto dosažené masivní snížení koncentrace LDL cholesterolu se transformuje do toho, co je vlastním cílem hypolipidemické léčby – tedy do redukce kardiovaskulárního rizika. Nyní evropská léková agentura EMA schválila první z PCSK9 inhibitorů – evolocumab. O potenciálu této nové lékové skupiny Medical Tribune hovořila s lipidologem prof. MUDr. Vladimírem Bláhou, CSc., z III. interní gerontometabolické kliniky Fakultní nemocnice Hradec Králové, který s PCSK9 inhibitory pracuje v rámci několika studií.

| Mohl byste nástup PCSK9 inhibitorů nějak zařadit do kontextu toho, jak se vyvíjela léčba dyslipidémií?

Já z pohledu lipidologa tyto nové léky vnímám jako převratnou věc, po dlouhé době dochází ke skutečnému posunu. Naděje, podložené daty z klinických studií, jsou v tomto případě mimořádně velké. Podle všeho jde o podobně významný pokrok, jaký přinesly statiny. Toto srovnání je ale obtížné. Už jen proto, že PCSK9 inhibitory jsou v zásadě určeny k přidání ke stávající léčbě – ne pro nemocné, kteří jsou z hlediska lipidologie nepopsaný list. I z hlediska bezpečnosti je naše první klinická zkušenost velmi dobrá a v souladu se závěry klinických studií. PCSK9 inhibitory jsme zatím v našem centru léčili několik desítek pacientů a bezpečnostní profil těchto léků byl velmi příznivý, v podstatě srovnatelný s placebem.

| Primární cílové ukazatele ve studiích s PCSK9 inhibitory jsou zaměřeny především na snížení LDL cholesterolu. Jak ale tyto léky ovlivňují ostatní lipidologické parametry?

I v tomto ohledu působí velmi pozitivně. Zmínil bych hlavně lipoprotein (a), který chápeme jako nezávislý rizikový faktor kardiovaskulárních onemocnění. U řady pacientů jej přitom dosud dostupnou léčbou nedokážeme ovlivnit. PCSK9 inhibitory jeho koncentraci snižují v řádu desítek procent. Prospektivní data o tom, jaký to má význam pro snížení kardiovaskulární morbidity a mortality, jsou zatím jen omezená. Dá se ale předpokládat, že snížení lipoproteinu (a) povede ke zlepšení celkových výsledků a bude působit synergicky se snížením LDL cholesterolu. To, na co čekáme, jsou výsledky velkých studií, kde jsou pacienti sledováni zhruba pět let a jednotlivé soubory čítají ke třiceti tisícům nemocných. S evolocumabem je to studie Fourier, s alirocumabem studie Odyssey Outcomes. V obou jsou primární cílové parametry zaměřené na kardiovaskulární morbiditu a mortalitu. Myslím, že má smysl investovat energii a peníze do tak rozsáhlých studií. Tyto léky mají potenciál pro klinické využití, potřebujeme si být jisti, že jejich data jsou skutečně robustní, a to jak z hlediska účinnosti, tak bezpečnosti.

| Evropská léková agentura schválila první z těchto léků, evolocumab. Z vašeho pohledu klinika souhlasíte s tím, jak pro něj vymezila indikace?

Jsem se stanoviskem EMA docela ve shodě. Evolocumab je nyní schválen pro tři okruhy pacientů. První jsou nemocní s familiární hypercholesterolémií. Druhou představují pacienti v sekundární prevenci, nejčastěji po akutním koronárním syndromu, u nichž se ani přes maximální dávky hypolipidemik nedaří dosáhnout cílových hodnot. A poslední skupinu tvoří pacienti, kteří statiny netolerují, nejčastěji z důvodu hepatotoxicity nebo svalových projevů, respektive myopatie. Tato intolerance se týká tak pěti až deseti procent nemocných, u nichž je indikována hypolipidemická léčba. Řekl bych, že takové postavení PCSK9 inhibitorů je velmi dobře definované a odůvodnitelné, a to i z hlediska regulačních autorit, které budou rozhodovat o úhradě léčby.

| Pokud jde familiární hypercholesterolémii, jak se vyvíjí odhady ohledně její prevalence?

Výskyt tohoto genetického defektu je populačně vázaný na dané etnikum – větší frekvence je například v Libanonu, jižní Africe nebo u aškenázských Židů. Dosud jsme měli za to, že v České republice trpí familiární hyperlipoproteinémií jeden člověk z pěti set. Nová data ale ukazují, že jich může být i násobně více. Nemocných s nejtěžší, homozygotní formou, pak může být několik desítek.

| Umíte nemocné s familiární hypercholesterolémií vyhledat?

V tom jsme mimořádně úspěšní. Již řadu let v České republice běží projekt MedPed, který je na identifikaci těchto pacientů přímo zaměřen. V jeho registru je již přes 6 000 pacientů – to je v porovnání s jinými vyspělými státy velké číslo, jinde podchytí mnohem menší podíl populace. Je za tím značný entuziasmus zainteresovaných odborníků. Skutečně pracujeme s celými rodinami a snažíme se dohledávat další rodinné příslušníky v riziku. Je uspokojující, když díky vyšetření najdete ohroženého mladšího potomka a víte, že správnou léčbou mu můžete velmi účinně pomoci, v některých případech prodloužit život i o několik desetiletí.

| Vaše pracoviště jako první v České republice začalo u těch nejtěžších pacientů, především s homozygotní formou, používat LDL aferézu. Jak je tato léčba dostupná?

Naše centrum bylo dlouho jediné, které se těmto metodám věnovalo dlouhodobě, od loňska se přidal i pražský IKEM. Při České společnosti pro aterosklerózu vznikla pracovní skupina pro lipoproteinovou aferézu, jejímž cílem je vytvoření sítě takto zaměřených center. Z hlediska pacienta lze takovou léčbu připodobnit k hemodialýze, i když přece jen je méně zatěžující. Pracujeme s menším průtokem krve, zpravidla tedy stačí periferní cévní přístup. Na hemodialýzu pacient dochází několikrát týdně, u nás je obvyklá frekvence návštěv jen jednou za dva týdny. I tak ale může dojíždění přes půl republiky znamenat určitou bariéru.

| Jak tito vaši pacienti dopadají z dlouhodobého hlediska?

Můžeme říci, že v celé kohortě nemocných léčených v průběhu dvaceti let lipoproteinovou aferézou nikdo nezemřel, všichni zůstávají v naší péči kromě jedné pacientky, pro kterou spolu s narůstajícím věkem začalo být dojíždění příliš náročné. Za těchto okolností samozřejmě vznikají velmi blízké vazby mezi nemocnými a personálem. Pacienti k nám přicházejí již třeba patnáctiletí. Jednu mladou ženu s homozygotní formou onemocnění jsme díky tomuto programu úspěšně provedli těhotenstvím. Narodil se jí chlapec, který s největší pravděpodobností bude heterozygot, protože otec mutaci nemá. Jinak je to ale zdravé dítě.

| Co mohou PCSK9 inhibitory znamenat pro tuto skupinu pacientů?

Hodně. Jsou to nemocní, kteří již jsou na maximální tolerované léčbě hypolipidemiky. I u těchto pacientů je léčba PCSK9 inhibitory efektivní, jejich přidáním je možné snížit koncentraci cholesterolu o desítky procent. Sami jsme měli možnost to sledovat v rámci klinické studie. Dokonce u některých pacientů je možné od aferézy upustit. Zajímavé je, že lipoproteinová aferéza odstraňuje z krve dvacet až třicet procent cirkulujícího PCSK9 – s nadsázkou se dá tvrdit, že funguje i jako PCSK9 inhibitor, byť s krátkodobým účinkem.

| Možná se spolu s posledním vývojem ve farmakoterapii dyslipidémií mění náhled na cílové hodnoty LDL cholesterolu. Jak nízko je dostatečně nízko?

To je samozřejmě klíčová otázka a odpověď na ni se neustále vyvíjí. S tímto vývojem souvisí i zkušenost, kterou máme s lipoproteinovou aferézou – je jí sice léčen jen zlomek pacientů, ale může sloužit jako model pro to, jak přistupovat ke snižování LDL cholesterolu. Na konci aferézy se s hodnotou LDL cholesterolu běžně dostáváme pod 1 mmol/l, i když jen krátkodobě. Pacienti přitom žádné problémy nemají. Pří podávání PCSK9 v rámci klinických studií jsme u části pacientů mohli sledovat odslepené výsledky lipidů. I u nich se LDL často pohybuje pod 1,5 mmol/l – a to po řadu měsíců, aniž by měli nějaké obtíže. Podle všeho je takové snížení bezpečné. Lipoproteinová aferéza je také modelem, na kterém lze do určité míry predikovat, jakým způsobem se bude vyvíjet měkký aterosklerotický plát. Víme, že je zde tzv. okno příležitosti – pokud pacient dosáhne LDL koncentrace pod 1 mmol/l, lze u něj očekávat stabilizaci nebo regresi plátu.

| Mění vstup PCSK9 inhibitorů nějak postavení statinů?

Zatím ne. Statiny zůstávají základem léčby. Stejně tak se nemění role ezetimibu nebo fibrátů u smíšených dyslipidémií.

Jak PCSK9 inhibitory fungují

PCSK9 je protein, který přímo ovlivňuje degradaci a následnou recyklaci receptoru pro LDL cholesterol (LDL‑R). Čím je aktivita PCSK9 vyšší, tím méně se LDL‑R recykluje a je ho méně na povrchu jaterních buněk. Snižuje se tak možnost přechodu LDL cholesterolu z plazmy přes buněčnou membránu směrem do hepatocytů. PCSK9 inhibitory blokují vazbu mezi PCSK9 a LDL‑R a snižují tak koncentraci LDL cholesterolu stimulováním schopnosti jaterní tkáně vychytávat jej z krve. Na počátku úspěchu terapeutického ovlivnění této dráhy byla mimo jiné i pozornost velmi vzácné genetické odchylce – tou je tzv. loss‑of‑function mutace, která vede k trvalému snížení funkce PCSK9. Takto geneticky disponovaní jedinci mají celoživotně nižší koncentraci LDL‑C a mají i nižší kardiovaskulární riziko.

Zdroj: Medical Tribune