Inhibitory monoaminooxidázy se vracejí do hry

Této renesance se týkalo i sympozium, které bylo součástí programu 55. česko‑slovenské neuropsychofarmakologické konference. Akci podpořila společnost MEDA Pharma.

V historickém kontextu se na inhibitory monoaminooxidázy (MAO) podíval prof. MUDr. Jiří Horáček, Ph.D., z Psychiatrického centra Praha. Své sdělení nazval Od evoluční teorie deprese k inhibici MAO. Prvním zástupcem této lékové skupiny byl iproniazid. Ten vstoupil na trh již v padesátých letech. Původně šlo o antituberkulotikum, ale ukázalo se, že má antidepresivní efekt. Měl však výrazné nežádoucí účinky, především hepatotoxicitu. Poté přišlo několik dalších léků založených na stejném mechanismu účinku.

V roce 1962 došlo ve Velké Británii ke smrti přístavního dělníka, léčeného inhibitorem MAO (IMAO), který dostal hypertenzní krizi poté, co pojedl sýrový sendvič. Od té doby jsou tyto léky zatíženy obavou z tzv. cheese reaction – tyrosinové reakce, způsobené dekarboxylací tyrosinu na tyramin. Ta na další desítky let limitovala používání celé lékové skupiny. Nešlo přitom jen o tento relativně vzácný, ale závažný problém, dlouhodobé používání ireverzibilních inhibitorů MAO bylo také spojeno například s ortostatickou hypotenzí.

V šedesátých letech pak byly objeveny izoenzymy monoaminooxidázy A a B. „Jedná se o intracelulární enzymy, které se nacházejí v CNS i v periferii, v mozku však ze 75 % převažuje MAO B. Její aktivita stoupá s věkem, což je jedním z možných vysvětlení stoupající prevalence deprese v seniu. MAO A je pak blokována kouřením – to zase může být jedním z důvodů, proč je závislost na kouření tak těžko překonatelná. Tyto dva izoenzymy se liší především substrátem. MAO A metabolizuje primárně serotonin a noradrenalin, MAO B pak fenyletylamin, obě dohromady jsou pak zodpovědné za degradaci dopaminu a tyraminu,“ uvedl prof. Horáček.

Deprese jako adaptivní reakce

Prof. Horáček se dále věnoval některým méně tradičním pohledům na depresivní poruchu. „Standardní medicínské pojetí deprese spočívá v tom, že depresi považujeme za nemoc, patologii. Existují však i evoluční teorie, podle kterých je deprese původně adaptivní reakcí, byť subjektivně nepříjemnou – podobně jako bolest. V současné době k této teorii můžeme zaznamenat tři základní přístupy. Podle silné formulace je deprese adaptací spojenou s nějakou výhodou – je vyjádřením psychické bolesti, tedy signálem, že něco není v pořádku. Může být voláním o pomoc, stimulem k úspoře zdrojů energie. Podle slabé formulace byla původně adaptivní reakcí, ale dnes již není. A konečně podle poslední, rovněž ‚slabé‘ formulace je maladaptivním produktem jiného, adaptivního znaku.“

Této představě deprese jako určitého obranného chování odpovídá jeden z modelů důležitých pro inhibici MAO, a tím je Brunnerův syndrom. Jde o vzácnou bodovou mutaci genu, který je zodpovědný za správnou funkci enzymu MAO A. Tento narušený gen se nachází na pohlavním chromozomu X. U nemocných se vyskytuje mírnější mentální retardace a různé poruchy chování. Bývají agresivní, mají sklony ke změnám nálad a k násilnému chování, dochází ke zvýšeným ztrátám serotoninu močí. „U animálních modelů podání inhibitorů MAO A vede ke zvýšení exploatorní aktivity, snižuje se obranné chování proti predátorům a objevuje se agrese. To znamená, že obranné mechanismy jsou distribuovány odlišně,“ vysvětlil prof. Horáček.

Lék, který měl trochu smůlu

Poté již hovořil o moklobemidu, reverzibilním inhibitoru MAO. „Moklobemid je zajímavá molekula patřící mezi benzamidové deriváty. Byl syntetizován v roce 1972, na začátku byl zkoumán jako antilipidemikum. Klinické studie s ním začaly v roce 1977. Při jeho vývoji bylo hlavní motivací překonání nežádoucích účinků typických pro ireverzibilní inhibitory MAO, což se do značné míry podařilo. V roce 1989 byl uveden na trh ve Švédsku a následně pak v padesáti dalších státech. Z mého pohledu měl tento lék trochu smůlu, protože přišel na trh v době nástupu SSRI, a byl tak poněkud zastíněn jejich marketingem a reklamou. V USA tedy nikdy nebyl registrován. To je rovněž důvodem, proč nám u moklobemidu dlouho chyběly velké metaanalýzy. Poněkud nešťastné bylo i to, že v původních studiích byl často poddávkován.“

Moklobemid blokuje oba izoenzymy MAO, jeho afinita k MAO A je však asi desetkrát větší než k MAO B – relativně nízká dávka 300 mg působí blokádu 80 % MAO A a 30 % MAO B. „Důležité je, že tato vazba je reverzibilní. Aktivita MAO se obnovuje na původní úroveň za dvanáct až šestnáct hodin. Je velmi selektivní, jeho vazba s ostatními receptory je minimální,“ řekl prof. Horáček.

I když je bezpečnostní profil moklobemidu výrazně lepší než u jeho předchůdců, určitá opatrnost je stále nutná. „Pokud léčíme pacienty dávkou 600 mg, tak dochází ke zvýšení krevního tlaku při požití více než 50 mg tyraminu – toto množství může být obsaženo ve 100 g obávaného plísňového sýra. Při dávce 450 mg moklobemidu může být tolerováno 100 mg tyraminu. Pacient by měl dodržovat základní pravidlo, že tento lék je nutné užívat až po jídle,“ upozornil prof. Horáček.

Kontrolované studie s moklobemidem zahrnovaly celkem 20 000 nemocných. „Ve čtyřech studiích s imipraminem vyšel efekt moklobemidu přibližně stejný. Byl také srovnáván s celou řadou SSRI, nejvíce studií máme s fluoxetinem. Opět nebyly zaznamenány výrazné rozdíly v účinnosti a bezpečnosti. Inferiorita nebyla prokázána, ani pokud jde o přerušení léčby. Část studií byla provedena ještě v době, kdy se v klinickém hodnocení běžně rozlišovaly jednotlivé subtypy deprese. Z nich je patrné, že moklobemid je účinný i u obtížněji léčitelných typů jako je dystymie, nebo dystymie spojená s depresí. Na dosažení uspokojivé odpovědi je však třeba v tomto případě čekat minimálně osm týdnů,“ shrnul prof. Horáček s tím, že jsou k dispozici i pozitivní výsledky studií provedených u pacientů se sociální fobií, což je třetí nejčastější duševní porucha. „Účinnost v této indikaci může být dána právě tím, že moklobemid modifikuje obrannou reakci. K poklesu symptomatologie u sociální fobie však dochází spíše v řádu měsíců,“ zdůraznil prof. Horáček.

Deprese a demence – spolu a proti sobě

Druhým mluvčím sympozia byl MUDr. Martin Brunovský, Ph.D., rovněž z Psychiatrického centra Praha. Své sdělení zaměřil na problematiku vzájemných vztahů deprese a demence. V úvodu prezentace poukázal na demografické trendy, které jednoznačně ukazují, že prevalence demence se bude v následujících desetiletích prudce zvyšovat spolu s tím, jak bude populace stárnout. „To, s čím se budeme potkávat nejčastěji, bude Alzheimerova choroba. U té je věk jednoznačně nejsilnějším rizikovým faktorem. Od šedesátého roku věku se její prevalence každých pět let zdvojnásobuje,“ řekl MUDr. Brunovský.

Krátce se zastavil i u některých dalších rizikových faktorů. „V našich podmínkách je pravděpodobně podceňována celková anestezie. V USA se k ní přistupuje podstatně opatrněji a důsledněji se dbá na to, aby se především u osob starších šedesáti let k celkové anestezii přistupovalo, jen když je to nezbytně nutné,“ upozornil. „Víme také, že čím více bylo u jedince během života neléčených depresivních epizod, o to více stoupá riziko Alzheimerovy choroby v pozdějším věku. Poslední epidemiologické práce rovněž ukazují na to, že rizikovou skupinou by mohli být potomci matek s Alzheimerovou nemocí,“ dodal.

MUDr. Brunovský připomněl, že diagnóza syndromu demence vyžaduje přítomnost narušení kognitivních funkcí takového rozsahu, že postihuje aktivity denního života nemocného. „To, co nejčastěji přivádí nemocného do našich ordinací (resp. proč jej přivádí rodina), jsou však behaviorální a psychologické symptomy demence. Když hodnotíme poruchy chování u staršího nemocného, měli bychom si položit několik základních otázek: Nejsou změny chování vyvolány nevhodnou medikací? Nedošlo ke změně prostředí nebo režimu? Netrpí pacient bolestí? Neprodělává infekční onemocnění, včetně infekcí močových cest? Není depresivní?“ Změna chovaní je podle MUDr. Brunovského vždy indikací ke kontrole tělesného stavu – fyzikálnímu vyšetření, kontrole krevního tlaku, pulzu, EKG, laboratornímu screeningu, vyšetření moči atd., a také kontrole veškeré užívané medikace a případně její redukci. „Při posuzování medikace je dobré myslet zvláště na anticholinergika a léky s anticholinergními nežádoucími účinky. Některé široce užívané léky na inkontinenci a benigní hyperplazii prostaty procházejí hematoencefalickou bariérou a často negativně ovlivňují kognitivní funkce.“

Přes veškeré nové poznatky o patofyziologii Alzheimerovy choroby zůstává tato nemoc nadále nevyléčitelnou. „Kauzální léčba je i dnes v nedohlednu, jelikož řada nadějných látek byla zastavena v pokročilých fázích klinického zkoušení. Jsme ale schopni alespoň do určité míry oddálit progresi onemocnění a pozitivně ovlivnit některé jeho projevy,“ řekl MUDr. Brunovský.

Zlepšení kognitivních příznaků

Demence spolu s depresí představuje dvě nejčastější psychiatrické nemoci ve stáří. Bývají vzájemně propojené, s provázanou kauzalitou. „Deprese u starších pacientů je častá a je léčitelná. Často je však nediagnostikována a neléčena. Pokud už pacient má nějakou terapii, tak až v 60 % případů je nesprávná. I zde je velkým problémem léky indukovaná deprese. Existuje více než 150 léků nebo látek potencionálně navozujících depresi.“

Léčba deprese v seniu má svá specifika. Například ze SSRI se nejčastěji používají citalopram, escitalopram či sertralin. Nedoporučuje se fluoxetin kvůli dlouhému biologickému poločasu nebo paroxetin pro své anticholinergní působení. „Reverzibilní inhibitor monoaminooxidázy moklobemid je vhodný zejména u depresí s apaticko‑hypobulickým syndromem. Pro jeho aktivizující účinky je možné jej s výhodou podávat u nemocných s narušeným cirkadiánním rytmem v kombinaci s některým sedativním antidepresivem. Moklobemid pak podáváme přes den a večer dáváme například mirtazapin. Takový přístup je ovšem off‑label,“ uvedl MUDr. Brunovský s tím, že farmakokinetika moklobemidu není ovlivněna věkem, závažností deprese a renálním postižením (s výjimkou těžkého), u jaterního postižení se poločas prodlužuje.

V této souvislosti zmínil studii M. Rotha publikovanou v roce 1996 v časopisu British Journal of Psychiatry. Šlo o multicentrickou, randomizovanou, dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou studii srovnávající efektivitu léčby moklobemidem u pacientů s demencí a/nebo depresivní poruchou. Bylo do ní zařazeno 694 nemocných, z toho 511 mělo demenci s komorbidním depresivním onemocněním a 183 depresi s kognitivním deficitem. Moklobemid byl podáván po šest týdnů v relativně nízké dávce 400 mg za den. Efekt léčby byl hodnocen pomocí Hamiltonovy škály. Moklobemid byl signifikantně efektivnější v léčbě deprese než placebo u obou podskupin pacientů (p = 0,001).

„Vynikající“ nebo „dobré“ klinické hodnocení z hlediska tolerance bylo u 88 % pacientů léčených moklobemidem a u 92 % pacientů léčených placebem. Žádný významný rozdíl nebyl zaznamenán mezi moklobemidem a placebem v předčasném přerušení léčby, nežádoucích účincích, vitálních parametrech, EKG nebo laboratorních nálezech. „Protokol této studie přitom nezahrnoval žádná dietní opatření ve smyslu restrikce stravy bohaté na tyramin. Podle mého názoru je na této studii nejpodstatnější to, že na rozdíl od placeba bylo u obou moklobemidem léčených podskupin zaznamenáno významné zlepšení kognitivních funkcí,“ upozornil MUDr. Brunovský.

Zdroj: Medical Tribune