Inhibice CDK 4/6 je nadějí pro miliony žen s karcinomem prsu

Ženy s hormonálně pozitivním a zároveň HER2 negativním (ER+/HER2–) nádorem představují největší skupinu pacientek s metastatickým karcinomem prsu. Základem léčebné strategie je u nich hormonální terapie, na tu však u většiny z nich vznikne dříve nebo později rezistence. Nyní u nich začíná být k dispozici nová léková skupina – inhibitory cyklindependentních kináz, které tento problém do značné míry překonávají. Takový zlom je o to důležitější, že přináší další léčebnou možnost milionům žen.

Cyklindepedentní kinázy (CDK) jsou klíčové pozitivní regulátory buněčného cyklu a transkripce RNA. Bylo jich identifikováno přes dvacet a každá kontroluje specifický úsek buněčného cyklu. V současné době na sebe největší pozornost poutají CDK 4 a 6, které řídí přechod z fáze G1 do S fáze tím, že po vazbě s cyklinem D1 tvoří komplex, a tak zahajují fosforylaci retinoblastomového proteinu. To se uplatňuje za fyziologických podmínek. U některých nádorů, např. karcinomu prsu, však alterace těchto struktur (typicky jejich amplifikace) vede k aberantní aktivizaci signální dráhy retinoblastomového komplexu a nekontrolovanému růstu buňky. Inhibice CDK 4/6 je proto nástrojem, jak kontrolu nádorové proliferace obnovit. Preklinická data popsala synergický účinek inhibice CDK 4/6 s antiestrogeny, což podporuje využití tohoto konceptu v kombinaci s hormonální terapií.

Další důkazy o tom, že tomu tak skutečně je, byly představeny na nedávném kongresu Evropské společnosti klinické onkologie (ESMO) v Kodani, která přinesla pro CDK4/6 inhibitory další pozitivní data. Od potvrzení účinku těchto léků se diskuse pomalu stáčí na zcela praktické otázky, jak s CDK inhibitory zacházet. Tak tomu bylo i na sympoziu, které v rámci kongresu podpořila společnost Pfizer.

S novou lékovou skupinou už pracují americké guidelines

Tuto část programu otevřel prof. Stephen Johnston z The Royal Marsden NHS Foundation Trust v Londýně. „Cyklindependentní kinázy 4 a 6 byly jako potenciální terapeutický cíl identifikovány už v devadesátých letech. Nyní je již jasné, že očekávání spojená s tímto výzkumem se naplnila. Vysoce selektivní inhibitor CDK 4/6 palbociclib už reálně léčí pacientky s metastatickým karcinomem prsu. Americký regulační úřad FDA mu v roce 2013 přiznal statut průlomové terapie, což urychlilo jeho vstup na trh. Je také zahrnut v doporučení ASCO a NCCN,“ řekl s tím, že v Evropě zatím palbociclib na registraci čeká. „Toto čekání by již ale nemělo trvat dlouho, protože letos v září Výbor pro humánní léčivé přípravky Evropské lékové agentury palbociclib Evropské komisi doporučil ke schválení,“ uvedl prof. Johnston.

Klinický vývoj dalších těchto látek má několikaleté zpoždění, ale i u nich data rychle přibývají. Například na ESMO byla publikována studie třetí fáze MONALEESA 2, která ukázala na přínos dalšího CDK 4/6 inhibitoru ribociclibu – studie prokázala, že ribociclib v kombinaci s letrozolem signifikantně prodloužil přežití bez progrese onemocnění u postmenopauzálních žen s ER+/ HER2– pokročilým karcinomem prsu. Prof. Nicholas C. Turner z Institute of Cancer Research v Londýně ve Velké Británii se zaměřil na některá data, na kterých současné postavení palbociclibu stojí. Jde především o studie PALOMA‑1 až PALOMA‑3.

Registrační otevřená randomizovaná studie PALOMA‑1 sledovala podávání palbociclibu v kombinaci s letrozolem v první linii, v kontrolním rameni byl podáván letrozol s placebem. Zařazeny do ní byly postmenopauzální ženy s ER+/HER2– pokročilým karcinomem prsu. Kombinaci letrozol plus palbociclib dostávalo 84 nemocných, samotný letrozol pak 81 nemocných. Medián PFS u nemocných s palbociclibem dosáhl 20,2 měsíce, ve větvi pouze s letrozolem to bylo 10,2 měsíce. V rameni se studijní látkou tedy bylo přežití bez progrese onemocnění dvojnásobné. Již zde se prokázalo, že palbociclib je dobře tolerovaným lékem. „Relativně častým nežádoucím účinkem je při jeho podávání neutropenie, ta ale nebývá závažná. Žádná z pacientek léčených ve studii PALOMA‑1 palbociclibem neměla febrilní neutropenii,“ uvedl prof. Turner.

Tyto výsledky potvrdila také studie PALOMA‑2, která již byla zaslepená. V ní bylo randomizováno 666 žen s HR+/ HER2– pokročilým karcinomem prsu v poměru 2 : 1 do dvou skupin. V první dostávaly jako léčbu první linie palbociclib (125 mg/den po 21 dní v 28denním cyklu) plus letrozol (2,5 mg denně trvale), v kontrolní skupině nemocné užívaly placebo a letrozol. Výsledky této studie byly zveřejněny na letošním výročním zasedání ASCO a byly konzistentní se závěry studie PALOMA‑1. Medián přežití bez progrese onemocnění byl u palbociclibu 24,8 měsíce oproti 14,5 měsíce u placeba (HR = 0,58; 95% CI 0,46–0,72; p < 0,0001). K separaci těchto křivek přitom došlo velmi časně. „Benefit z podávání palbociclibu jsme zde viděli napříč předdefinovanými podskupinami pacientek. Bezpečnostní profil palbociclibu byl podobný jako u studie PALOMA‑1, výskyt hematologické toxicity byl lehce vyšší, což je ala dáno tím, že nemocné byly na léčbě déle,“ komentoval prof. Turner.

Na endokrinně předléčené pacientky se zaměřila studie PALOMA‑3, jejíž výsledky byly prezentovány na ASCO 2015. Palbociclib se v ní podával v kombinaci s fulvestrantem. Tato kombinace se srovnávala oproti fulvestrantu v kombinaci s placebem. Pacientky s metastatickým onemocněním, které progredovaly na úvodní hormonální léčbě, byly randomizovány v poměru 2 : 1. Pro zařazení bylo povoleno absolvování jedné linie chemoterapie v rámci léčby metastatického postižení. V době předběžné analýzy byl medián doby do progrese ve sledované skupině 9,2 měsíce, v kontrolní potom pouze 3,8 měsíce. Palbociclib více než zdvojnásobil trvání PFS. Tento efekt byl tak výrazný, že vedl k předčasnému ukončení studie na základě průběžné analýzy. Studie PALOMA‑3 je unikátní rovněž tím, že plných 21 procent pacientek bylo premenopauzálních. Poskytla tak data i od mladších nemocných. Kombinace palbociclibu s fulvestrantem byla dobře tolerovaná, terapii muselo přerušit jen 2,6 procenta pacientek, nejčastěji kvůli neutropeniím. Vážné komplikace byly vzácné, febrilní neutropenie se vyskytla u 0,6 procenta pacientek, srovnatelně v obou větvích.

„Potvrzený podíl léčebných odpovědí u palbociclibu byl srovnatelný s tím, co vídáme u chemoterapie. Podstatné také je, že se projevuje stejná aktivita palbociclibu bez ohledu na menopauzální status,“ řekl k této stěžejní studii prof. Turner.

Obtížné hledání biomarkeru

Prof. Fabrice André z Institutu Gustave Roussy ve francouzském Villejuifu se zaměřil na otázku, do jaké míry lze léčbu CDK inhibitory řídit podle biomarkerů. Připustil, že zatím zde není nějaké vodítko, o které by se mohli klinici opřít. „Kde není exprese estrogenových receptorů, inhibice CDK 4/6 nefunguje, zdá se ale, že míra této exprese příliš prediktivní není,“ uvedl prof. André. Určitou informaci může dát měření fosforylace retinoblastomového proteinu v průběhu léčby – tedy test, který vychází z mechanismu účinku CDK 4/6 inhibitorů. „Pokud k této fosforylaci nedochází, je pravděpodobnější, že pacientka na léčbu neodpoví.“

Toto úsilí je ale na začátku, jak prokázala i subanalýza studie PALOMA‑2, kterou na letošním ESMO prezentoval R. Finn. V jejím rámci autoři centrálně imunohistochemicky vyšetřili vzorky od 568 pacientek na několik parametrů, které by potenciálně mohly mít prediktivní hodnotu. Šlo o expresi estrogenových receptorů, expresi Ki‑67 či dělení podle statusu cyklinu D1, retinoblastomového proteinu či p16. Tyto hodnoty pak autoři vztahovali ke klinickému výsledku, respektive délce PFS. I když se určité korelace nalezly, nepodařilo se identifikovat skupinu žen, která by neprofitovala z léčby palbociclibem ve smyslu prodloužení PFS.

Zkušenosti s léčbou palbociclibem rychle přibývají

Poslední přednášející sympozia byla prof. Hope S. Rugová, specialistka na léčbu karcinomu prsu z University of California ze San Franciska. Ta se mimo jiné věnovala praktickým aspektům terapie palbociclibem. Danou problematiku přiblížila na kasuistice pacientky s pokročilým karcinomem prsu, jež progredovala po třech letech léčby tamoxifenem. Tato nemocná je na palbociclibu od března 2013 a její onemocnění je stále pod kontrolou. V průběhu léčby se u ní ale vyskytla neutropenie, kvůli níž byla nutná přechodná redukce dávky. „Regulační orgány již stanovily pravidla pro modifikaci dávky palbociclibu na základě toxicity. Máme dnes i data svědčící pro to, že celkové PFS není dávkovou redukcí ovlivněno,“ řekla prof. Rugová.

Upozornila také na význam časového faktoru při výskytu neutropenie. „U pacientek, které měly neutropenii stupně jeden a dva v prvních cyklech léčby palbociclibem, se nerozvinula závažná neutropenie později.“

Vzhledem k tomu, že zatím je tato léčba vyhrazena pro nemocné v pokročilém stadiu onemocnění, je podle prof. Rugové mimořádně důležité sledovat, jaký vliv má palbociclib na kvalitu života. To bylo i cílem analýzy dat ze studie PALOMA‑2, kterou ve formě posteru prof. Rugová představila na letošním kongresu ESMO Tato práce byla založena na nástroji specifickém právě pro nemocné s karcinomem prsu – šlo o dotazník FACT‑B (Functional Assessment of Cancer Therapy – Breast). Výsledky neukázaly, že by léčba palbociclibem v kombinaci s letrozolem nějak snižovala kvalitu života v porovnání s letrozolem samotným.

V závěru svého sdělení prof. Rugová uvedla, že praktické zkušenosti s palbociclibem přibývají každý den, protože odborná komunita tento lék rychle přijala za svůj – v USA bylo takto léčeno již 40 000 pacientek.

Na základě studií série PALOMA je palbociclib indikován u pokročilého ER+/HER2– karcinomu prsu v kombinaci s letrozolem jako iniciální endokrinní terapie u postmenopauzálních žen anebo v kombinaci s fulvestrantem u žen s progresí onemocnění na endokrinní terapii.

Další krok pak podle prof. Rugové představuje posun CDK inhibice směrem k časnějším fázím rozvoje onemocnění. I zde by brzy mělo být jasněji díky probíhajícím studiím. Ve studii PALLAS je palbociclib testován v adjuvanci spolu s hormonální terapií u žen s časným karcinomem prsu. Ve studii PENELOPE je palbociclib podáván ženám, které absolvovaly neoadjuvantní terapii taxany spolu s chemoterapií a u nichž je vysoké riziko relapsu.

Zdroj: MT