Infarkt myokardu – máme rezervy v léčbě a sekundární prevenci?

Tomu, jaké nová fixní kombinace přináší nemocným výhody a zda mají lékaři rezervy v terapii a sekundární prevenci infarktu myokardu (IM), byl 21. února věnován odborný seminář uskutečněný ve Slovanském domě.

Nasadit léčbu je jedna věc, titrovat ji k cílovým hodnotám druhá

Proč je management pacienta s akutním IM z hlediska farmakoterapie tak důležitý? Na tuto otázku v prvním vystoupení odpovídal prof. MUDr. Aleš Linhart, DrSc., přednosta II. interní kliniky 1. LF UK a VFN v Praze. „Dobře víme, že nemocní s akutním koronárním syndromem profitují z intervenční terapie. Alfou a omegou je časná revaskularizace, protože obnovení perfuze v teritoriu věnčité tepny může přinést značnou záchranu ohroženého myokardu,“ připomněl.

Při propuštění pacienta po akutní příhodě z kardiocentra je třeba myslet na podávání duální protidestičkové léčby, sekundární prevenci (statiny, inhibitory ACE/sartany, BB) a řešení komplikací. „Ze studie EUROASPIRE IV, do níž bylo zapojeno 24 evropských států včetně ČR, vyplynulo, že úroveň terapie nemocných po IM propuštěných z kardiocenter je dobrá. Kdybychom se ale podívali na to, kolik z nich dosahuje cílových hodnot cholesterolu či krevního tlaku nebo přestane kouřit, zjistíme, že údaje už tak dobré nejsou. Osud těchto pacientů, kteří se pohybují mezi ambulantními kardiology, internisty i praktickými lékaři, je tedy v rukou nás všech. A tady se farmakoterapie dostává do popředí, protože víme, že nasadit léčbu, zejména inhibitory ACE a BB, je jedna věc, ale titrovat ji k cílovým dávkám je věc druhá, a ne tak úplně snadná,“ zdůraznil prof. Linhart.


Betablokátory a inhibitory ACE příznivě ovlivňují remodelaci LK po infarktu myokardu

V další části své přednášky se zaměřil právě na to, proč podávat kombinaci inhibitoru ACE a BB u nemocných po IM. Pokud totiž nenastane remodelace infarktového ložiska, a naopak dochází k jeho fibrotizaci, dilataci levé komory (LK), snížení ejekční frakce (EF) a ke vzniku ischemické mitrální regurgitace, pacient neodvratně směřuje k chronickému srdečnímu selhání a je v riziku hospitalizace či úmrtí. „Víme, že inhibitory ACE jsou schopny zpomalit, zvrátit nebo dokonce zlepšit dilataci LK u pacientů po IM, což se pochopitelně odrazí i na nižším výskytu komplikací,“ konstatoval prof. Linhart. V této souvislosti mj. upozornil na randomizovanou, placebem kontrolovanou studii PREAMI, která sledovala účinnost perindoprilu u 1 252 nemocných starších 65 let po nedávném IM a s EF LK ≥ 40 %. Přestože u nich byla – s ohledem na mírnější dysfunkci – relativně nižší šance docílit benefitu, ukázalo se, že perindopril vedl k statisticky významné, 46% redukci nepříznivé remodelace LK.

„Co se týká podávání BB u pacientů s dysfunkcí LK, na první pohled nám to nemusí připadat jako ideální nápad, protože jde o negativně inotropně působící léky. Když se ale zamyslíme nad tím, že BB mj. omezují vliv sympatiku, zpomalují tepovou frekvenci, snižují spotřebu kyslíku myokardem nebo krevní tlak, získáme převahu dobrých vlastností,“ uvedl prof. Linhart. Zásadní pro klinickou praxi je kombinovat léčbu inhibitorem ACE a BB, nikoli podávat buď jeden, nebo druhý lék. „Ostatně o synergickém efektu perindoprilu a betablokátorů ještě uslyšíme,“ komentoval prof. Linhart.


Mýty o betablokátorech…

„Často skloňovaným termínem u BB je především kardioselektivita,“ připomněl v úvodu další přednášky prof. MUDr. Jiří Widimský jr., CSc., z 3. interní kliniky 1. LF UK a VFN v Praze. „Čím vyšší je jejich kardioselektivní index, tím do určité míry výhodnější farmakodynamika i farmakokinetika a vyšší bezpečnost.“ Podle zmíněného indexu lze rozlišovat od BB neselektivních přes kardioselektivní (mj. dále uváděný atenolol, bisoprolol či metoprolol) a s vnitřní sympatomimetickou aktivitou až po BB s vazodilatačním účinkem (mj. nebivolol).

Za 40 let dostupnosti na trhu se kolem BB vytvořila řada mýtů. Např. že mají ve srovnání s jinými antihypertenzivy nižší vliv na snížení TK. Prof. Widimský ovšem na výsledcích studie GENRES dokumentoval, že nejlepší výsledek ve snížení krevního tlaku (TK), systolického i diastolického, během 24hodinového monitorování v ní prokázal právě BB bisoprolol následovaný losartanem, amlodipinem a hydrochlorothiazidem.

Druhý z mýtů praví, že antihypertenzní účinek všech BB je srovnatelný. Ani toto tvrzení ale nelze podle prof. Widimského brát jako dogma. Již v r. 1993 byla v American Journal of Medicine publikována data o účinnosti dvou BB – bisoprololu a atenololu – na snížení TK při 24hodinovém monitorování. Výsledky prvního jmenovaného byly konzistentně lepší ve snížení jak diastolického, tak systolického krevního tlaku na konci monitorování.

„V poslední době se živě diskutuje o tom, zda je z hlediska ovlivnění rizika hypertrofie LK, CMP či srdečního selhání důležitější ovlivnění brachiálního periferního tlaku, nebo centrálního aortálního tlaku,“ připomněl prof. Widimský. V tomto kontextu je zajímavé srovnání (Zhou WJ et al., PLoS one, 2013), v němž bisoprolol oproti atenololu redukoval centrální aortální systolický TK více (–14 vs. –6 mm Hg, p = 0,007), a to při podobné redukci brachiálního systolického TK (–21 vs. –22 mm Hg), a poukázal tak na svůj příznivý efekt na periferní cévní rezistenci.

A namátkou ještě mýtus třetí – BB prý mají řadu nežádoucích účinků a compliance pacientů je nízká. Podle prof. Widimského se toto tvrzení opírá o výsledky metaanalýz staršího data, vesměs s BB buď neselektivními, nebo s nízkým kardioselektivním indexem.

Novější srovnání a analýzy ukazují, že moderní BB mají míru tolerance srovnatelnou s inhibitory ACE, blokátory AT1 či blokátory kalciových kanálů a že i procento vysazování pro nežádoucí účinky je s nimi srovnatelné (American Journal of Cardiovascular Drugs, 2008).

Pokud jde o toleranci kombinace BB s jinými antihypertenzivy, jako nejlépe snášená se ukázala být kombinace BB s inhibitorem ACE oproti kombinacím BB + diuretikum nebo BB + blokátor kalciových kanálů (Liou YS et al., Hypertension Research, 2009).

… a nezpochybnitelná fakta

V oblasti významu BB v sekundární prevenci IM není podle prof. Widimského pro mýty žádné místo. Robustní data ve prospěch BB dobře dokumentují jak 25% snížení mortality, tak 25–30% snížení ročního výskytu opakovaných infarktů či 40% redukci rizika náhlého úmrtí oproti placebu při léčbě metoprololem (Olsson et al., European Heart Journal, 1992) a 46% pokles rizika náhlého úmrtí při léčbě bisoprololem ve studii CIBIS III (Krum H et al., Cardiovascular Therapeutics, 2011).

Prof. Widimský uvedl i některá souhrnná data o kardioprotektivním účinku BB. Např. že u pacientů s ICHS léčených BB dochází k redukci rizika koronárních příhod o 29 procent (Law MR et al., BMJ, 2009). Ti, kteří v minulosti prodělali akutní koronární syndrom, mají o 29 procent nižší riziko celkové mortality, p = 0,025 (Raposeiras‑Roubiin S et al., Revista Española de Cardiología, 2015). A nemocní se srdečním selháním mají při užívání konkrétně bisoprololu o 34 procent nižší celkovou mortalitu, p < 0,0001 (CIBIS II, Lancet, 1999).

Fixní kombinace vede k posílení kardioprotektivity i kontroly TK…

V závěrečném vystoupení se doc. MUDr. Michal Vrablík, Ph.D., z 3. interní kliniky 1. LF UK a VFN v Praze podrobněji věnoval právě nové fixní kombinaci bisoprololu s perindoprilem nejen u nemocných po IM. Otázku, jak tedy funguje blokáda betareceptorů a inhibice ACE dohromady, doc. Vrablík vysvětlil na již zmíněném synergickému efektu. „Pokud zablokujeme angiotensin konvertující enzym, příznivě tím ovlivníme základní patogenetické mechanismy aterosklerózy a její progrese. Tedy snížíme dysfunkci endotelu a zánětlivé procesy, zároveň zvýšíme diurézu, vazodilataci a redukujeme periferní cévní rezistenci. Pokud současně inhibujeme betareceptory, budeme napomáhat podobnému cíli a vše vyústí v kardioprotektivitu a kontrolu krevního tlaku. Víme také, že díky ovlivnění sympatického nervového tonu mají BB nejen antihypertenzní, antiarytmické a antiaterogenní účinky, ale současně snižují plazmatickou aktivitu reninu, a tím působí synergicky s mechanismem účinku látek, které cílí na aktivitu systému renin‑angiotensin‑aldosteron,“ vysvětlil doc. Vrablík.



… a navíc řeší problémy spojené s non‑adherencí

V souvislosti s kombinovanou léčbou inhibitorem ACE a BB se pozastavil u studie EUROPA, resp. u její posthoc analýzy (EUROPA β‑blokátor) z roku 2015. Ta sledovala efektivitu perindoprilu + BB u 3 789 nemocných s ICHS (± hypertenzí, neměli klinicky manifestní srdeční selhání) oproti placebu + BB u 3 745 jedinců. Při terapii inhibitorem ACE s BB došlo k 24% redukci primárního kombinovaného cíle, který sestával z KV úmrtí, nefatálního IM a resuscitované zástavy smrti (HR 0,76; p = 0,002). Statisticky významně lepší výsledky pro kombinaci byly zaznamenány i v případě rekurence fatálního i nefatálního IM (HR 0,72; p = 0,001) a hospitalizace pro srdeční selhání (HR 0,55; p = 0,025). „Jde o robustní data pro sekundární prevenci, která musíme brát v úvahu,“ komentoval doc. Vrablík a vzápětí upozornil na to, v čem tedy tkví problém.

„Všichni se ve své praxi setkáváme s tím, že pacienti po IM dlouhodobě nedodržují předepsanou léčbu – po dvou letech to jsou až dvě třetiny z nich. Nízká adherence přitom může vést až k 74% zvýšení celkové mortality a 32% nárůstu potřeby koronární revaskularizace. Týká se to především starších BB, které jsou hůře tolerovány a mají vyšší výskyt nežádoucích účinků. Víme, že po dvou letech je užívá jen polovina nemocných a po deseti letech dokonce méně než 40 procent,“ konstatoval doc. Vrablík. Z klinických studií vyplývá, že fixní kombinace jsou oproti kombinacím volným asociovány s lepší compliance nemocného, přinášejí tedy vyšší účinnost, pravděpodobnost dosažení kontroly TK, méně KV příhod a lepší prognózu. „Pokud použijeme dva osvědčené moderní léky, bisoprolol a perindopril, do fixní kombinace, můžeme očekávat nejen kardioprotektivitu a kontrolu TK, ale i zlepšení adherence k terapii,“ uvedl doc. Vrablík.

Nová fixní kombinace Cosyrel je indikována u pacientů s hypertenzí, stabilní ICHS (anamnézou IM anebo revaskularizace) a u pacientů se stabilním chronickým srdečním selháním a sníženou systolickou funkcí LK (v dávce 5 mg bisoprololu/5 mg perindoprilu a 10 mg bisoprololu/5 mg perindoprilu). K dispozici jsou čtyři různé kombinace sil – 5 mg bisoprololu + 5 mg perindoprilu, 5 mg/10 mg, 10 mg/5 mg a 10 mg/10 mg, kdy tablety 5 mg/5 mg a 5 mg/10 mg mají půlicí rýhu. Tedy až šest variant dávkování umožňuje využití u širokého spektra pacientů.

Zdroj: MT