Individualizovaná terapie aneb co chtějí naší pacienti?

V rámci letošního pražského kongresu Evropské společnosti pro imunodeficience se konalo také sympozium společnosti Baxter, která toto odborné setkání uspořádala proto, aby odbornou veřejnost seznámila s podrobnými údaji o přípravku HyQvia. Jde o nový přípravek s 10% imunoglobulinem G (IgG) v aplikačním setu pro podkožní terapii, který obsahuje také rekombinantní hyaluronidázu (rHuPH20). HyQvia byla schválena pro použití v EU (EMA) v květnu 2013 pro substituční léčbu primárních imunodeficiencí (PID) u dospělých (nad 18 let) a současně také jako substituční terapie pro dospělé s myelomem nebo chronickou lymfocytární leukémií s vážnou sekundární hypogamaglobulinémií. V USA byla HyQvia schválena FDA v září 2014 pro léčbu PID u pacientů starších 16 let.

Sympoziu předsedali profesor Reinhold Schmidt z hannoverské univerzity a dr. Stephen Jolles z univerzity ve Walesu. „Již dlouho je známo, že účinkuje jen ten lék, který má dobrou compliance a adherenci k léčbě. Vzhledem k tomu, že PID je život ohrožující stav v důsledku nebezpečí vážných infekčních komplikací, je nutné zajistit dobrou adherenci k léčbě, a to k takové, která by současně nebyla na překážku vysoké kvalitě života nemocných,“ řekl v úvodu prof. Schmidt.

Co tedy nemocní od léčby očekávají?

Tuto problematiku podrobně rozebrala dr. Tereza Español z Barcelony. V současnosti je dobrá účinnost terapie takřka samozřejmostí, ale existuje mnoho dalších kritérií, jejichž zohlednění pacienti vyžadují, a nelze se jim divit. Léčba PID by měla kromě dobré ochrany před infekcemi zajišťovat pacientům život, který se co možná nejvíce přibližuje životu jejich zdravých vrstevníků.

Odpověď na otázku v titulku hledala studie, která vyhodnotila data od 216 pacientů s PID. Většina nemocných byla ve věkové skupině 31–50 let (89, tj. 41 %) a nejčastější diagnózou byla CVID (common variable immunodeficiency). Na otázku, v čem jim onemocnění omezuje jejich aktivity, 16 % nemocných léčených intravenózním IgG jednou měsíčně (IVIG) a 19 % pacientů na subkutánní terapii jednou týdně (SCIG) odpovědělo, že by rádi častěji cestovali na delší dobu do zahraničí. Únavu za svého nepřítele považuje 20 % uživatelů SCIG a 14 % uživatelů IVIG. Šest procent pacientů na IVIG by si přálo moci více cvičit oproti 10 % užívajících SCIG. Možná není tak podstatný počet procent u jednotlivých skupin, co kdo by si přál více, avšak z průzkumu jednoznačně vyplývá, že i vážně nemocní, což pacienti s PID jsou, si přejí vést normální život bez omezení strachem z infekcí, častých návštěv nemocnic (i když zde jsou výjimky, protože mnozí si přejí, aby jim byla věnována zdravotnická péče), bez obav z nemoci a bolesti. Nemocní chtějí cestovat, pracovat, cvičit, cítit se dobře a nechtějí být svým onemocněním a terapií omezováni.

„Bohužel, zatím nejsou k dispozici gamaglobuliny v tabletách, takže je nutné volit mezi intravenózní a subkutánní aplikací,“ řekla Tereza Español. „Je prokázáno, že obě aplikační formy mají takřka stejnou léčebnou účinnost a obě snižují mortalitu i morbiditu u PID/CVID nemocných, a to v závislosti na dosažené plazmatické koncentraci IgG. Proto je nutné volit takový způsob aplikace, který by zajistil dlouhodobou compliance a adherenci k léčbě. Jak IVIG, tak SCIG mají své výhody a nevýhody,“ tvrdí dr. Tereza Español. IVIG se aplikuje jednou za 3–4 týdny, SCIG jednou týdně. Infuze IVIG trvá 2–4 hodiny, SCIG polovinu tohoto času. Absorpce je u IVIG 100%, u SCIG činí 60 až 70 %. Místní nežádoucí reakce je o něco vyšší u SCIG, celková zase u IVIG. U SCIG je nezpochybnitelnou výhodou možnost aplikace samotným pacientem v domácím prostředí bez zajištění žilního vstupu.

Čemu dávají nemocní přednost?

Šedesát pět procent nemocných dává přednost aplikaci vlastníma rukama před návštěvou zdravotnického zařízení k podání IgG. Domácí prostředí při podání IgG preferuje 80 % nemocných. Jednou měsíčně si přeje aplikovat lék 68 % pacientů a dobu aplikace pod dvě hodiny upřednostňuje 70 % nemocných.

„Optimální lék z pohledu pacientů je bez nežádoucích účinků, s krátkou dobou aplikace, v tabletové formě nebo náplastích bez nutnosti injekčního podání, umožňující domácí aplikaci a současně umožňující dlouhé intervaly mezi aplikacemi,“ uzavřela dr. Español.

HyQvia se představuje

Jak je na tom HyQvia z pohledu přání nemocných i podle výsledků klinických studií, tím se zabýval ve svém vystoupení profesor Richard Wasserman z Dallasu (Texas, USA). Nejprve vysvětlil, v čem je HyQvia výjimečná. Aplikační set obsahuje kromě 10% IgG také rekombinantní hyaluronidázu (rHuPH20), která má za úkol usnadnit a zvýšit (v důsledku rozštěpení řetězců hyaluronanu v podkoží) resorpci z místa aplikace a současně také umožnit podat i větší objem IgG (1,2,3,4).

Společnost Baxter vyvinula přípravek HyQvia, aby omezila limitace současné léčby IVIG i SCIG. HyQvia umožňuje prodloužení aplikačních intervalů a zvýšení absorpce podkožně podaného IgG, přičemž je dosaženo konstantní koncentrace IgG v séru bez peaku, ke kterému dochází při IVIG (5). Aplikace přípravku HyQvia má velmi zřídkavé nežádoucí účinky IVIG, je pacienty dobře snášena a představuje vhodnou alternativu léčby IgG.

Přítomnost rekombinantní hyaluronidázy v podkoží je přechodná a nenavozuje trvalé změny, přičemž zvyšuje difuzi IgG podaného do podkoží. Po 24 hodinách je však obnovena normální permeabilita podkožního vaziva.

Při samotné aplikaci se jedním setem nejprve podá hyaluronidáza a po 10 minutách stejným setem 10% IgG (4).

Účinnost a bezpečnost ve studii

V pilotní osmnáctiměsíční studii bylo sledováno celkem 83 pacientů, kteří byli dříve léčeni IVIG (každé 4 týdny), i nemocní, kteří byli před zařazením do studie převedeni z IVIG na SCIG (jednou týdně po dobu 3 měsíců). Ve studii byla podávána HyQvia (108 % dávky IVIG) každé 3 nebo 4 týdny. Pacientům do 40 kg bylo aplikováno 160 ml do jednoho místa, u nemocných nad 40 kg pak 300 ml do jednoho aplikačního místa. Ve studii však byly dobře tolerovány i objemy 600 ml do jednoho místa aplikace. Primárním cílem studie byl počet závažných bakteriálních infekcí, sekundárními cíli pak počet všech infekcí a počet zameškaných dní v práci/ve škole. Sledovala se i snášenlivost, bezpečnost, farmakokinetika a subjektivní hodnocení pacienta. Po pilotní studii následovala extenzní studie, do níž bylo zařazeno všech 66 pacientů, kteří dokončili pilotní fázi.

Počet vážných bakteriálních infekcí za rok činil ve studii 0,025, resp. 0,020 v extenzi studie, přičemž podle doporučení FDA je za dobrou účinnost považováno dosažení počtu vážných bakteriálních infekcí nižšího než 1,0. Počet všech infekcí činil 2,99 (95% CI 2,60–3,92), což je počet obvyklý u IVIG (1,2). Sekundární cíle jsou shrnuty v tabulce vlevo.

V pilotní fázi studie převážná většina pacientů (94 %) dodržela dávkovací interval jednou za 3–4 týdny, tedy stejný jako u předchozího režimu IVIG. Devadesát sedm procent aplikací bylo dokončeno (nebylo přerušeno – zkráceno pro nežádoucí účinky). U žádné z celkem 1 359 aplikací přípravku HyQvia nebyly pozorovány žádné závažné systémové nežádoucí reakce, přechodné nežádoucí účinky se objevily v 0,174 případu na jednu aplikaci (u IVIG 0,400/aplikace).

Místní reakce byly přítomny v poměru 0,203 případu na aplikaci (226 z 229, tj. 98 %, bylo mírných nebo středně závažných, tři byly hodnoceny jako závažné, ale odezněly bez následků). Přitom byl objem aplikovaný do jednoho místa desetkrát až patnáctkrát vyšší než u klasického SCIG (1,2).

Více než tři čtvrtiny (77,6 %) dospělých, kteří dokončili pilotní fázi, v dotazníku uvedly, že dávají přednost přípravku HyQvia, 16,3 % by se raději vrátilo k IVIG a 6,1 % k SCIG. Celkem 76 % pacientů bylo spokojených (nebo velmi spokojených) s aplikaci přípravku HyQvia, 78 % vyhovovalo, že dobu aplikace mohli přizpůsobit svému dennímu rozvrhu, 72 % oceňovalo frekvenci aplikace (1,2).

U 15 pacientů (z 83) se vytvořily protilátky proti rekombinantní hyaluronidáze, avšak tyto protilátky neneutralizovaly aplikovanou hyaluronidázu. Nežádoucí účinky neměly souvislost s přítomností protilátek a jejich titr se snižoval i při pokračování terapie. Anti‑PH20 protilátky se vyskytují i u zdravých dárců plazmy v necelých 6 %, v celé populaci pak v 5 % bez klinických projevů.

Závěrem svého vystoupení profesor Richard Wasserman shrnul výhody přípravku HyQvia: jedno aplikační místo, 93% biologická dostupnost, mírné lokální reakce, velmi nízký počet systémových reakcí, nízký maximální peak koncentrace IgG, stabilní plazmatické koncentrace IgG, možnost aplikace samotným pacientem v domácích podmínkách, a to při zachované vysoké účinnosti a nízkém výskytu závažných infekcí (6).

HyQvia – kazuistika

Závěrem sympozia profesor Martin van Hagen (Rotterdam) a profesor Conleth Freighery (Dublin) uvedli několik kazuistik pacientů, kteří z léčby přípravkem HyQvia profitovali.

Z přednesených kazuistik uvádím případ ženy (1980) s CVID, opakovanými těžkými bakteriálními infekcemi včetně pseudomonádové sepse, s granulomatózou, sarkoidózou, po splenektomii. Dlouhodobě léčena kortikoidy, metotrexátem, infliximabem, adalimumabem. Pro infekci portu bylo nutné přerušit IVIG a nemocná byla převedena na SCIG. Zřejmě pro non‑compliance došlo k poklesu IgG v plazmě, proto byla léčba změněna a pacientka dostávala 50 g IgG v přípravku HyQvia jednou za dva týdny. Ihned po začátku terapie stoupla koncentrace IgG v plazmě a po devíti měsících dosáhla koncentrace 15 g/l. Pacientka je ve stabilizovaném stavu a pokračuje v této terapii (7).

Zdroje:

1. Wasserman RL. Immunotherapy. 2014.

2. Wasserman RL. J Clin Immunol. 2012.

3. Wasserman RL. J Clin Immunol. 2011.

4. Hizentra PI. CSL Behring. 2013.

5. Church JA. J Clin Immunol. 2006.

6. Wasserman RL et al. J Allergy Clin Immunol. 2012.

7. Van Hagen M. ESID 2014

Zdroj: Medical Tribune