Imunoterapie v onkologii

Rok 2011 lze nepochybně nazvat rokem imunologie. Nobelova cena za fyziologii a medicínu za rok 2011 byla udělena třem imunologům, kteří se významně podíleli na objasnění struktury a funkce imunitního systému člověka. Jules Hoffmann a Bruce Beutler získali toto ocenění za průlomové práce v oblasti aktivace přirozené imunity, zatímco Ralph Steinman získal tuto cenu za objasnění úlohy dendritických buněk v oblasti aktivace získané imunity. Právě zvyšující se znalosti v oblasti imunitního systému a jeho aktivace stály za tím, že v roce 2010 byla FDA schválena první vakcína na bázi dendritických buněk u pokročilého karcinomu prostaty a další imunoterapeutické přístupy na sebe nedaly dlouho čekat. V roce 2011 byla schválena imunoterapie namířená proti metastatickému melanomu (anti‑CTLA‑4 terapie) a velmi intenzivní výzkum se rozbíhá v oblasti dalších molekul a receptorů, které blokují či vypínají imunitní odpověď (PD‑1, PD‑L1, GITR) nebo naopak imunitní systém aktivují (4‑1BB, OX‑40, cytokiny).

Tyto nové imunoterapeutické přístupy využívající aktivaci imunitního systému nejenže zvyšují šanci na přežití u pacientů s některými nádorovými onemocněními, ale přinášejí i zcela nové – a někdy překvapivé – výsledky, které nebyly známy u chemoterapie.

Klasická kritéria nespolehlivá

Zatímco kritéria používaná u chemoterapie (WHO kritéria, RECIST kritéria) byla primárně vytvořena pro hodnocení cytotoxických účinků léčby, jejich aplikace při použití imunoterapie není zcela spolehlivá. Pro cytotoxické látky obecně platí, že časné zvětšení nádoru a/nebo objev nové léze signalizují progresi choroby. Tento termín je v podstatě synonymem pro selhání léku a doporučuje se terapii ukončit a pacienta převést na jiný typ terapie.

Účinky imunoterapie ale mohou být na rozdíl od chemoterapie časově opožděné, proto je třeba pečlivě zvážit čas, kdy se má účinek imunoterapie hodnotit. To je dáno jiným mechanismem účinku, kdy musí nejprve dojít k aktivaci buněk imunitního systému, k jejich vycestování do lokální spádové uzliny, k jejich pomnožení, návratu do místa protinádorového účinku a v ideálním případě k napadení a destrukci nádorové tkáně. K tomuto účinku nedojde zcela logicky v řádu dnů či týdnů, ale spíše měsíců. Nejenže se po aplikaci imunoterapie může objektivní odpověď projevit později, ale mohou se objevit i atypické odpovědi na léčbu.

Po imunoterapeutické léčbě se totiž nádor může zvětšit v důsledku jeho infiltrace dělícími se buňkami imunitního systému (T‑buňky), které napadají nádorovou tkáň (pseudoprogrese). Mohou se též objevit nová nádorová ložiska, neboť původně neznatelná léze se po infiltraci buňkami imunitního systému zvětší a je chybně vyhodnocena jako progrese choroby. Také stabilizace choroby, které se při hodnocení účinku chemoterapie přikládá malý význam (pro její krátké trvání), nabývá po imunoterapeutické léčbě značného významu (terapie dendritickými buňkami, anti‑CTLA‑4 terapie).

Výše uvedené rozdíly nelze postihnout v klasifikaci WHO ani RECIST, proto byla vytvořena nová kritéria pro hodnocení účinnosti imunoterapie. Tato kritéria vycházejí z modifikovaných WHO kritérií a byla nazvána ir‑RC kritéria (immune-related Response Criteria). Vycházejí z toho, že se hodnotí celkový rozsah onemocnění včetně nových ložisek, protože objev nové léze či zvětšení nádorové masy nemusí vždy znamenat progresi onemocnění. Navíc i stabilizace onemocnění je považována za známku účinnosti léčby, protože může být dlouhodobá (v řádu měsíců i let). Progrese choroby zjištěná při prvním hodnocení velikosti nádoru se tak doporučuje přešetřit o 6 až 8 týdnů později, za předpokladu, že nedochází ke klinickému zhoršení pacienta. Teprve pokud je progrese potvrzena s tímto odstupem, má se za to, že jde o skutečnou progresi a pacient je z imunoterapeutické léčby vyřazen. Aplikace nových imunoterapeutických přístupů u pacientů s malignitami a hodnocení efektu léčby podle nových ir‑RC kritérií tak bude vyžadovat velmi úzkou spolupráci mezi onkology a radiology.

Reálný posun u stávající imunoterapie

Na letošním ASCO vzbudila pozornost odborníků například studie hodnotící novou kombinovanou imunoterapii u metastazujícího melanomu. Studie fáze II zjistila, že přidání GM‑CSF (sargrarmostin, Leukin), což je široce používaný posilovač („booster“) ipilimabu (Yervoy), prodlužuje celkové přežití ve srovnání s ipilimumabem v monoterapii. První studie u GM‑CSF a ipilimumabu potvrzuje, že koncept kombinované imunoterapie může být pro pacienty přínosný.

Další široce komentovaná práce se týkala nivolumabu. Tato protilátka proti PD‑1 vykazuje silnou protinádorovou aktivitu u pacientů s pokročilým melanomem. Zjištění z dlouhodobého prodloužení studie fáze I u nivolumabu ukazují, že nová imunoterapie je velmi aktivní v monoterapii u pacientů, jejichž onemocnění progredovalo i přes standardní systémovou terapii. Došlo k významnému zlepšení výskytu zmenšení nádoru a střední doby přežití ve srovnání s historickými údaji u imunoterapeutických léků za těchto podmínek. Na ASCO byla rovněž prezentována studie, která hodnotila kombinaci nivolumabu a ipilimumabu. Její výsledky byly zároveň publikovány v časopise New England Journal of Medicine. Podle ní se kombinace zdá dosahovat lepších výsledků, než bylo publikováno u monoterapie jednotlivými přípravky. Je tedy plánována studie fáze III, která kombinaci přímo porovná s monoterapií jak ipilimumabem, tak nivolumabem.

Zdroj: Medical Tribune