Imunoterapie u melanomu boj s časem neprohrává

Metastazující melanom je pak jednou z nejhorších onkologických diagnóz – pouze jeden ze čtyř pacientů přežívá déle než rok. Průměrná doba přežití se pohybuje kolem šesti až devíti měsíců – a až donedávna žádná terapeutická modalita nedokázala tento čas prodloužit. Teprve nyní, po desetiletích frustrace lékařů a beznaděje pacientů, zažívá terapie melanomu zásadní pozitivní změnu.

Nové situaci odpovídá i pozice problematiky melanomu na prestižních mezinárodních akcích – dříve nepříliš atraktivní téma se rychle dostalo do středu pozornosti. Platí to i pro nedávná zasedání Evropské společnosti klinické onkologie ESMO – ať už pro to loňské ve Stockholmu nebo letošní ve Vídni. V roce 2011 americký regulační úřad FDA schválil hned dva léky, které u této diagnózy prokazatelně prodlužují přežití. Prvním z nich je inhibitor mutace BRAF V600E vemurafenib. Druhý pak představuje monoklonální protilátka ipilimumab. Na rozdíl od ostatních léků z kategorie tzv. cílené léčby nepůsobí tento přípravek přímo na nádorovou buňku, ale ovlivňuje celkovou imunitní reakci organismu, a to prostřednictvím selektivní inhibice antigenu CTLA‑4 (cytotoxic T lymphocyte‑ ‑associated antigen 4). Ten funguje jako určitá brzda imunitní reakce – jeho zablokování pozitivně reguluje funkci T‑lymfocytů v protinádorové aktivitě.

„Nyní již máme k dispozici data, která dokládají, že efekt ipilimumabu je přibližně u pětiny pacientů dlouhodobý,“ říká jeden z předních evropských odborníků na onkologickou imunologii prof. Michele Maio z italské Sieny. Na ESMO ve Vídni prezentoval jako první autor tři abstrakta o ipilimumabu a jako spoluautor se podílel na několika dalších.

Jedním z velmi nadějných závěrů z publikovaných studií fáze III je, že po dvou třech letech křivka přežití přechází do fáze plateau a část nemocných přežívá dlouhodobě. Jedno z vašich sdělení prezentovaných na letošním ESMO analyzovalo data z již čtyřletého sledování. Mění se s delším follow‑up něco?

První tři studie jasně ukázaly, že ipilimumab je první lék prodlužující u metastazujícího melanomu přežití. Data, která jsme naakumulovali nyní, potvrzují, že signifikantní část pacientů přežívá tři čtyři roky navzdory skutečnosti, že mají tak fatální onemocnění, jakým metastazující melanom bezesporu je. Jde o 15 až 20 % nemocných. Jsou mezi nimi jak ti, u nichž byl ipilimumab podán v léčbě první linie, tak i ti, kdo jej dostali až po selhání předchozí terapie.

Dá se zde opatrně hovořit o vyléčení? Chápu, že tuto otázku musíte nenávidět…

Je velmi obtížné říci, zda tito pacienty jsou vyléčeni. Někteří pravděpodobně ano. Musím připustit, že nevím a že doufám, že tomu tak bude. Totéž říkám i pacientům – musíme být opatrní.

Odpověď na léčbu ipilimumabem je tedy dlouhodobá, objevuje se však jen u některých nemocných. Další z vašich prezentovaných prací se zabývala právě tímto problémem. Existuje nějaký prediktivní faktor, jenž by pomohl odhadnout, který nemocný na léčbu odpoví?

Zatím nemáme silné prediktivní faktory, známe jen některé obecnější charakteristiky těch, u nichž je odpověď pravděpodobnější. Z klinického pohledu sem patří především pomalá progrese nemoci, kde teoreticky má imunitní systém čas na léčbu zareagovat. Z laboratorních prací víme, že pokud léčba ipilimumabem vede k aktivizaci určitých subtypů lymfocytů a jejich koncentrace vzroste nad určitou hranici, tak takoví nemocní z léčby profitují více. Není to tedy marker, jejž bychom mohli použít hned na začátku léčby, ale až v jejím průběhu. Podle mého názoru je reálné dosáhnout takového stavu poznání, kdy po jedné nebo dvou infuzích budeme schopni s velkou přesností předpovědět, jak pacient zareaguje z dlouhodobého hlediska.

Zatímco ještě nedávno měli lékaři u metastazujícího melanomu ruce téměř prázdné, nyní řeší otázku, kdy použít jaký lék. Téměř současně s ipilimumabem do klinické praxe vstupuje inhibitor BRAF mutace vemurafenib – lék, u kterého na rozdíl od ipilimumabu je možné vidět klinický efekt v řádu několika málo dní. Čím tedy začít?

Předem je nutné říci, že BRAF mutaci má jen přibližně polovina pacientů s metastazujícím melanomem – u druhé poloviny je tato otázka bezpředmětná, nic jiného než ipilimumab nemáme. Nemyslím si ani, že by to bylo tak jednoduché, že bychom mohli říci: BRAF mutace vemurafenib, bez ní ipilimumab. Například u zmíněné skupiny nemocných s pomalou progresí choroby je pravděpodobně lepší imunologický přístup. Na druhou stranu, pokud máme před sebou vysoce symptomatického pacienta s rychle progredujícím nádorem, tam asi není co řešit a je na místě podat BRAF inhibitor. K ipilimumabu je možné přistoupit později, po odpovědi na vemurafenib. Není nic jako ideální sekvenční léčba, vždy musíme vycházet z charakteristik konkrétního pacienta.

Chemoterapie má u metastazujícího melanomu jen malý potenciál. Dakarbazin vykazuje pouze mírnou léčebnou odpověď v rozmezí od 10 do 20 % s trváním pouze 4 až 6 měsíců a nemá data na prodloužení přežití. Je již jasné, že ipilimumab je lépe používat v monoterapii? Registrační studie nepotvrdila, že by kombinace s dakarbazinem přinášela lepší výsledky…

To je obtížnější otázka, než se na první pohled zdá. Víme, že ipilimumab může být podáván sám. I jeho bezpečnostní profil je akceptovatelný, ať už s dakarbazinem nebo bez něj. I když se dakarbazin u melanonu široce používá, není podle mého názoru vhodnou látkou do kombinace s ipilimumabem. Proto jsme v rámci italské výzkumné sítě zaměřené na biologickou léčbu v onkologii iniciovali studii, ve které je ipilimumab kombinován s fotemustinem, tedy nitrosoureou. Jedním z východisek je, že fotemustin efektivně přestupuje hematoencefalickou bariérou – a velká část melanomů metastazuje právě do mozku. Dosavadní výsledky, publikované v Lancet Oncology, ukazují, že tato kombinace může být efektivní i u nemocných s metastázami v mozku, kteří nejsou léčeni neurochirurgicky nebo radiochirurgicky.

Váš další abstrakt prezentovaný na letošním ESMO se týkal ipilimumabu u mukózního melanomu. Není to v této fázi příliš okrajový problém?

Je to vzácný nádor, ale ne zase tak vzácný, abychom jej mohli ignorovat. Má jej zhruba pět procent pacientů s melanomem. V rámci programu časného přístupu jsme shromáždili data o 100 takových pacientech. To, že u nich ipilimumab funguje jako u ostatních, není tak banální sdělení, jak by se mohlo zdát. Z většiny studií jsou tito nemocní vyloučeni, a tak je zde velký informační deficit.

Setkáváte se s pacienty, kteří po léčbě ipilimumabem přežívají pět šest let. Mají tito dlouhodobě přežívající nemocní nějakou společnou charakteristiku?

Nevím o žádné. Jsou mezi nimi ti, jež by bylo možné označit jako ideální kandidáty na léčbu – ti s pomalu progredující chorobou, ale také ti, kdo měli velmi pokročilý melanom s velkými metastázami v játrech. I někteří nemocní s mozkovými metastázami jsou v remisi čtyři pět let.

Je tato heterogenita dobrá nebo špatná zpráva?

Myslím, že dobrá.

Zdroj: Medical Tribune