Imunoterapie překonává některé limity cílené léčby

Motolské onkologické dny představují tradiční multidisciplinární setkání, které dává prostor pro bezprostřední a pracovní diskusi nad konkrétními tématy. Letos proběhly na přelomu března a dubna a mimo jiné se zde hovořilo i o nástupu nových imunoterapeutických postupů do léčby solidních nádorů. S takto zaměřenou přednáškou vystoupil prof. MUDr. Bohuslav Melichar, Ph.D., přednosta Onkologické kliniky FN Olomouc. Toto sdělení podpořila společnost BMS.

„Imunoterapie je téma, které hýbe současnou onkologií. Náš zájem o ni je o to silnější, o co více narážíme na zásadní limity cílené léčby. Ta je jednak účinná jen u některých nádorových onemocnění, ale především je její účinek časově omezen. Zdá se, že imunoterapie má potenciál překonat obě tato omezení. Pokud si promítneme typické křivky zobrazující odpověď u cílené léčby, vidíme na nich významný efekt na začátku terapie, nicméně zpravidla v řádu měsíců nám tato křivka začne splývat s kontrolní skupinou. Naproti tomu u imunoterapie je zpočátku nástup méně významný – je u ní podstatná část nemocných, kteří na léčbu nereagují.

Nicméně následně přetrvává nikoli nevýznamná populace nemocných, u kterých jsme dosáhli dlouhodobé, u některých dokonce pravděpodobně trvalé odpovědi,“ uvedl v úvodu prof. Melichar a pokračoval: „Dosud jsme se dívali na nádor jako na jakousi množinu proliferujících buněk a možná jsme nedoceňovali roli, jakou v maligní transformaci hraje imunitní systém.“ Až donedávna však podle prof. Melichara byla určitá skepse vůči imunoterapeutickým postupům opodstatněná.

Interleukin 2 ukázal cestu

„Jedinou imunoterapií, kterou jsme ještě někdy před pěti lety měli k dispozici, byly cytokiny, především interleukin 2. Většinou šlo o vysoké dávky s významnou toxicitou. Tato léčba přitom zabírala jen u omezeného počtu nemocných. Její efekt se sice dal předpokládat napříč relativně širokým spektrem onkologických diagnóz, využívala se však jen u nádorů zcela chemorezistentních, jako je maligní melanom nebo karcinom ledviny.“

Tento postup byl rizikový a náročný, ukazoval ale, že cílené ovlivnění interakce imunitního systému a nádorové buňky má potenciál vyvolat dlouhodobou odpověď. „Na této léčbě bylo pozoruhodné, že u malého podílu nemocných – přibližně u pěti, šesti procent – bylo dosaženo kompletní remise, která mnohdy přetrvává po dlouhá léta, u řady těchto pacientů je onemocnění pod kontrolou i po patnácti letech. Nicméně abychom dosáhli takového výsledku u jediného pacienta, je třeba takto léčit patnáct či sedmnáct jiných, a to za cenu vysoké toxicity a vysokých nákladů. Otázka, co dělat pro zvýšení účinnosti imunoterapie, byla tedy nasnadě.“

Zlom přišel až s příchodem monoklonálních protilátek zaměřených na regulační mechanismy imunitní odpovědi, konkrétněji na tzv. kontrolní body imunitní reakce – checkpointy. „V současné době máme dva takové zásadní cíle, jednak molekulu CTLA‑4 a pak molekulu PD‑1, respektive její ligand PD‑L1. Reálná možnost jejich terapeutického zablokování vedla k něčemu, co můžeme nazvat imunoterapeutickým tsunami. Přicházejí další a další přípravky blokující tyto kontrolní body a stávají se postupně standardem léčby celého spektra nádorových onemocnění.“

Nejen kvantitativní, ale do jisté míry i kvalitativní skok

První molekulou, která přinesla takový obrat, byl ipilimumab, který představuje vlastně vůbec první systémovou léčbu, jež dokázala prodloužit přežití u metastatického maligního melanomu. „Léčba ipilimumabem vedla zhruba u dvaceti, třiceti procent nemocných k odpovědi, která u velké části z nich přetrvávala – křivka se dostala do fáze plató. V něčem šlo o podobnou situaci jako u vysokých dávek interleukinu 2, nicméně zde nehovoříme o pěti, šesti procentech nemocných, nýbrž téměř o čtvrtině. Není to jen kvantitativní, ale do jisté míry i kvalitativní skok. Na druhou stranu vidíme, že u většiny nemocných je ipilimumab neúčinný.“ Hledání tedy pokračuje. Jako další perspektivní cesta se ukázala blokáda molekuly PD‑1. „V současné době máme k dispozici dvě monoklonální protilátky s tímto cílem, nivolumab a pembrolizumab. Nivolumab nejprve prokázal svou účinnost u nemocných s metastazujícím maligním melanomem po selhání chemoterapie. Ve studii CheckMate 037 mohlo jít o chemoterapii dle výběru lékaře. Tato určitá benevolence je dána především tím, jak málo účinná konvenční cytostatika u této diagnózy jsou. I zde vidíme, že u velké části nemocných došlo po podání nivolumabu k objektivní odpovědi, která opět často byla dlouhodobá.“ Následně se ukázalo, že nivolumab je účinnější než ipilimumab u dosud neléčených nemocných s maligním melanomem. „Vidíme, že je zde výrazný rozdíl a zmíněné plató na křivce přežití se již nezdá být někde na úrovni dvaceti procent, ale mnohem výše.“

Rychle přibývají data potvrzující účinnost PD‑1, respektive PD‑L1 protilátek u dalších a dalších nádorů. Platí to i pro karcinom plic. „Nyní je nivolumab v Evropě schválen i pro léčbu druhé linie skvamózního karcinomu plic, tedy nádoru, u něhož jsme se potýkali se zcela infaustní prognózou. Stalo se tak především na základě studie CheckMate 017. I zde nivolumab ve srovnání s chemoterapií vedl k významnému prodloužení přežití a opět vidíme charakteristický tvar křivek přežití, připomínají to, co jsme viděli u maligního melanomu. Je tu určitá fáze plató, skupina nemocných, kteří dlouhodobě odpovídají na tuto léčbu. Zajímavá jsou data zobrazující přežití bez progrese onemocnění. U některých nemocných byla zpočátku dokumentována progrese, nicméně i oni posléze na léčbu nivolumabem zareagovali a došlo u nich k následnému ústupu onemocnění.“

Prof. Melichar se věnoval i bezpečnostním aspektům nových imunoterapeutických modalit. „Samozřejmě, všechno má svou cenu a my se učíme zvládat nežádoucí účinky této léčby. I to je nová kapitola z hlediska toho, s čím jsme se dosud setkali. Především u ipilimumabu se setkáváme s imunitně podmíněnými nežádoucími účinky včetně střevních zánětů, naproti tomu protilátky proti PD‑1 jsou snášeny podstatně lépe, zejména pokud srovnáme tuto jejich toxicitu s chemoterapií. Vyplývá to i ze studie CheckMate 017, kde léčba nivolumabem byla nejen významně účinnější, ale také významně méně toxická.“

To, co zatím podle prof. Melichara chybí, jsou biomarkery predikující účinnost imunoterapie. „Zatím jediným takovým biomarkerem je typ nádoru, který podle všeho odpovídá počtu mutací, čili určité antigenitě nádorového onemocnění. Zajímavé je, že u nemocných se skvamózním karcinomem plic je odpověď významně vyšší u kuřáků, mutagenní vliv kouření u nich podle všeho vede ke vzniku zvláště antigenní varianty nádoru, která lépe zabírá na imunoterapii.“ O úloze exprese ligandu PD‑L1 jako biomarkeru se k odborné veřejnosti dostávají značně rozporuplné informace – některé studie ukazují na jeho prediktivní význam, jiné, jako CheckMate 017, nikoli.

„Možná jsme nyní v podobné situaci jako před deseti lety, kdy do léčby karcinomu plic vstoupily inhibitory EGFR a také jsme věděli jen velmi málo o tom, kteří nemocní z nich mohou mít prospěch. Protilátky proti PD‑1, mezi něž patří nivolumab, představují v současné době tu nejúčinnější imunoterapeutickou léčbu. Zatím neznáme její optimální kombinace s dalšími léčebnými možnostmi ani vhodné sekvence,“ naznačil prof. Melichar jen některé otevřené otázky.

V závěru svého sdělení prof. Melichar zmínil některé organizační aspekty, které spolu s nástupem imunoterapie vstupují do popředí. „Renesance imunoterapie akcentuje roli klinické onkologie jako oboru odpovědného za systémovou léčbu napříč spektrem nádorů. Karcinom plic a maligní melanom představují diametrálně odlišné diagnózy, nežádoucí účinky imunoterapie jsou ale u nich velmi podobné – a mohou postihnout v podstatě jakýkoli orgán. Dosavadní výsledky inhibitorů kontrolních bodů imunitní reakce jsou pro nás výzvou, abychom se zasazovali o jejich dostupnost – a to bez regionálních rozdílů. Například u karcinomu plic jako nejčastějšího nádorového onemocnění je poněkud paradoxní, že cílená léčba nebyla k dispozici ve všech komplexních onkologických centrech. Pokud šlo o léky zaměřené na vzácnou mutaci, dalo se to ještě akceptovat. Jakmile ale máme léčbu, z které může profitovat většina nemocných, musíme bezpodmínečně trvat na tom, aby s ní mohli pracovat kliničtí onkologové ve všech komplexních onkologických centrech,“ zdůraznil prof. Melichar.

Zdroj: Medical Tribune