Imunoterapie mění melanom v chronickou chorobu
Hovořila o imunoterapii metastazujícího melanomu a i z jejího sdělení bylo patrné, že těžko lze hledat jinou oblast, kde přibývají nové poznatky tak rychle, jako tomu je u tohoto zhoubného nádoru.
Metastazující melanom po dlouhá léta představoval diagnózu, u které lékaři neměli pacientům příliš co nabídnout. Chemoterapie a radioterapie mají u pokročilého onemocnění jen omezenou účinnost. Dakarbazin a jeho perorální derivát temozolomid se vyznačují nízkou léčebnou odpovědí. Průměrná doba přežití se u pacientů ve stadiu IV pohybovala kolem šesti až devíti měsíců.
„Zlom přišel kolem roku 2010, kdy se v odborné literatuře objevily výsledky klinických studií s molekulami, které prokázaly prodloužení celkového přežití,“ řekla MUDr. Arenbergerová. Mezi cílenými léky to byl vemurafenib, inhibitor mutované BRAF kinázy. Novou etapu v imunoterapii pak zahájil ipilimumab – protilátka proti antigenu CTLA‑4. Klinickými studiemi nyní prochází několik dalších léků s potenciálem prognózu nemocných s melanomem dále zlepšovat. „Za poslední tři roky vyšlo v prestižním časopise New England Journal of Medicine tolik prací mapujících pozitivní vývoj u melanomu, že by se možná mohl jmenovat New England Journal of Dermatology,“ uvedla s mírnou nadsázkou MUDr. Arenbergerová.
Tento pokrok už ale také narazil na některé své hranice: „Především u cílené terapie jen obtížně čelíme mimořádné heterogenitě nádoru. V porovnání s ostatními tumory se u metastazujícího melanomu nachází nejvíce rozdílných klonů, tedy klonů, které se liší ve svých molekulárněpatologických vlastnostech. I na našem pracovišti jsme se setkali s pacienty, u kterých se BRAF mutace v primárním tumoru objevila, zatímco v metastáze přítomna nebyla, či naopak – mutace byla detekována pouze v metastáze,“ připomněla MUDr. Arenbergerová.
Melanom patří k silně imnogenním tumorům. Teoretických předpokladů, proč by využití přirozených vlastností imunity mohlo být významnou léčebnou modalitou, je podle MUDr. Arenbergerové celá řada: „Imunitní systém vykazuje obrovskou adaptabilitu – umí reagovat na změny prostředí. Je také velice dynamický a diverzifikovaný. Zároveň je velice specifický – dokáže rozeznat velmi malé změny ve struktuře proteinů, tedy například mutace. V neposlední řadě je důležité, že má paměť – imunitní odpověď může trvat velmi dlouho, což se ukazuje právě u melanomu.“
Jsme již vyzbrojeni určitou zkušeností
Dermatologové přitom na pole imunoterapie vstupují vybaveni již určitou zkušeností. U středně a vysoce rizikových pacientů je po excizi melanomu podáván jako adjuvantní léčba interferon alfa v monoterapii. U velmi pečlivě selektované skupiny pacientů v celkově dobrém zdravotním stavu je možné přistoupit k léčbě vysokodávkovaným interleukinem 2. Analýzou výsledků této léčby z několika pracovišť byla zjištěna celková objektivní odpověď v 16 % případů (v 6 % kompletní). Vzhledem k významným toxickým nežádoucím účinkům však má tato terapie omezené využití a v Evropě si svoje místo mezi standardně podávánými protinádorovými léky nenašla. V off‑label indikaci se např. u některých nemocných s primárně neresekovatelným melanomem typu lentigo maligna melanom dá využít imonomodulační lokální terapie imiquimodem.
MUDr. Arenbergerová připomněla některá klinická data, která podporují aktivní roli imunitního systému v kontrole nádoru. Zmínila například práci, která retrospektivně hodnotila korelaci mezi množstvím infitrujících lymfocytů v metastázách a celkovým přežitím u 147 pacientů s melanomem ve třetím a čtvrtém stadiu. „Ukázalo se, že tato závislost je velmi silná. Pacienti, u nichž metastázy byly bez imunitního infiltrátu, přežívali v průměru 15 měsíců, ti, kteří měli imunitní infiltrát kolem cév, 23 měsíců a ti s difuzním infiltrátem v metastáze 133 měsíců.“
Současný posun u imunoterapie je dán tím, že se daří selektivně ovlivnit kontrolní body imunitní reakce – tzv. checkpointy. Tím prvním bodem je právě CTLA‑4 (Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen 4), klíčový negativní regulátor imunitní odpovědi. Zablokování této „brzdy“ ipilimumabem pozitivně reguluje funkci T‑lymfocytů v protinádorové aktivitě. Dalším cílem pak je PD-1, membránový protein programované buněčné smrti, který se na rozdíl od CTLA‑4 uplatňuje lokálně, v mikroprostředí nádoru.
Ipilimumab byl registrován mimo jiné na základě studie MDX010020, jejíž výsledky byly zveřejněny v New England Journal of Medicine v srpnu 2010. Do tohoto hodnocení byli zařazeni pouze pacienti s pokročilým metastazujícím melanomem, kteří již absolvovali léčbu první linie – ať už dakarbazinem, temozolomidem, fotemustinem, karboplatinou nebo interleukinem 2.
Ipilimumab zde byl podáván v dávce 3 mg/kg ve čtyřech infuzích buď s vakcínou gp100, nebo samotný. V kontrolní skupině nemocní dostávali pouze samotnou vakcínu. Do studie vstoupilo 676 pacientů, randomizace proběhla v poměru 3 : 1 : 1.
Ve výsledcích nebyl signifikantní rozdíl mezi větví s ipilimumabem samotným a jeho kombinací s vakcínou (i když ve skupině s kombinací byly o něco horší). V obou případech došlo ke zdvojnásobení míry přežití v roce i ve dvou letech v porovnání s kontrolní skupinou. Po roce žilo při monoterapii ipilimumabem 46 % nemocných oproti 25 % na samotné vakcíně. Po dvou letech to bylo 24 versus 14 procent. I tyto závěry tedy svědčí pro podávání ipilimumabu v monoterapii.
„Co je však důležité, po dvou letech nastala fáze plateau – křivka přežití se stala rovnoběžkou osy x, což znamená, že přežívání je dlouhodobé. Pravděpodobnost, že pacient zemře na melanom, je od určitého bodu velmi malá.“
Povzbudivá data o přežití drží již deset let
Na nejvýznamnější evropské onkologické akci, výročním kongresu ESMO, pak byla loni publikována data, která ukazují, že tento efekt trvá minimálně deset let. Autoři této analýzy shromáždili data o 1 861 pacientech z prospektivních a retrospektivních studií. Dále analyzovali data o 2 985 pacientech, kteří byli léčeni ipilimumabem v rámci programu časného přístupu, tedy již mimo rámec klinické studie. Celkem tedy zpracovali údaje o 4 846 nemocných.
Analýza 1 861 pacientů ze studií ukázala, že medián celkového přežití byl 11,4 měsíce. Z těchto pacientů 22 % bylo naživu po třech letech. Po sedmi letech žilo 17 procent a poté nezemřel již nikdo. Nejdelší sledování celkového přežití v této databázi přitom bylo 9,9 roku. Fáze plateau, která začala po třech letech, přetrvává minimálně až do deseti let. Byla pozorována bez ohledu na dávku léku (3 nebo 10 mg/kg) nebo na skutečnost, zda pacient byl předléčený, či nikoli. Pacienti tedy zjevně mohou mít reziduální nádor pod kontrolou po dlouhý čas, pokud je imunitní systém správně „resetován“.
MUDr. Arenbergerová v této souvislosti upozornila na to, že dynamika vývoje u cílené léčby a u imunoterapie je rozdílná. „U imunoterapie se odpověď dostavuje s opožděním, ale je u části pacientů dlouhodobá. Cílená terapie u většiny pacientů s příslušnou mutací vede k relativně rychlému efektu, tento účinek je ale zatím vzhledem k sekundární rezistenci spíše krátkodobý.“
Je také třeba počítat s tím, že nádorová hmota může na léčbu ipilimumabem zareagovat několika způsoby. U většiny pacientů se zmenší, někdy se však odpověď dostaví až po počáteční progresi, mohou se dokonce objevit nové léze, které později zmizí. Iniciální progrese tedy neznamená, že je léčba neúčinná. „I my jsme se u našich nemocných s tzv. pseudoprogresí setkali. Zvětšení nádorové masy v takovém případě není dáno zmnožením nádorových buněk, ale tím, že nádorová tkáň je protkána tumor infiltrujícími lymfocyty. Na zobrazovacích metodách je však téměř nemožné tento stav odlišit od skutečné progrese. Takové rozlišení umožňuje až histologické a imunohistochemické vyšetření bioptované tkáně,“ uvedla MUDr. Arenbergerová a pokračovala: „U většiny pacientů léčených ipilimumabem, kteří mají metastázy přístupné chirurgické excizi, se snažíme tkáň již v průběhu terapie bioptovat, abychom se již v průběhu aplikace infuzí pokusili o odhadnutí klinické odpovědi na léčbu.“
Ipilimumab byl na jejím pracovišti použit v rámci specifického léčebného programu u více než čtyř desítek pacientů. Zajímavým novým poznatkem byl synergický efekt imunoterapie a radioterapie. U jedné léčené nemocné bylo dokonce možné dokumentovat vzácný tzv. abskopální efekt, kdy po lokální radioterapii ustoupí léze systémově, tedy i ty neozářené. „Podobná kazuistika ukazující na možnou synergii mezi radioterapií a léčbou ipilimumabem byla před několika lety publikována v NEJM. My jsme pozorovali rozpad nádoru, který byl původně hodnocen jako inoperabilní, u nemocné, která byla léčena radioterapií i ipilimumabem. Když jsme provedli biopsii z rezidua, v podstatě tam nebyla žádná vitální melanomová buňka,“ popsala MUDr. Arenbergerová.
Dlouhodobé přežívání pacientů s pokročilým maligním melanomem u více než 20 % pacientů po podání ipilimumabu se dá přirovnat k vývoji antiretrovirové terapie u AIDS. Ta změnila akutní smrtelné onemocnění v chronickou chorobu a stejným směrem dnes míří i imunoonkologie u pokročilého melanomu.
Zdroj: Medical Tribune