Imunoterapeutický potenciál estrogenů, flavonoidů a SERM v léčbě nádorů

Na stránkách časopisu Scientific Reports byla zveřejněna společná práce výzkumníků z 1. lékařské fakulty UK, BIOCEV a dalších pracovišť, včetně těch zapojených v Národním ústavu pro výzkum rakoviny, která naznačuje další možný vývoj imunoterapie onkologických onemocnění (Abramenko et al., Sci Rep 2024). Autoři pod vedením doc. Ing. Milana Jakubka, Ph.D., a prof. MUDr. Karla Smetany, DrSc., zde věnují pozornost estrogenům.

Tyto hormony nejenže řídí ženský reprodukční cyklus, ale hrají i významnou roli v celkové regulaci organismu po celé fertilní období života ženy, včetně podpory funkce kardiovaskulárního a respiračního systému, hojení ran či ochrany před infekcí. To se potvrdilo i v době pandemie covidu-19, během níž byl sice poměr nakažených žen a mužů podobný, ale úmrtnost mužů byla vyšší, především v zemích s omezeným přístupem ke kvalitní lékařské péči. Estrogenní faktory pomáhají i předcházet poškození endotelu a minimalizují riziko cytokinové bouře.

Všechny uvedené procesy mají podle autorů publikace společného jmenovatele – změnu mikroprostředí zánětu závislého na interleukinu 6 (IL-6), které estrogeny, včetně fytoestrogenů (flavonoidů) obsažených ve stravě, úspěšně ovlivňují. Odtud pramení zájem o výzkum působení estrogenů a selektivních modulátorů estrogenových receptorů (SERM) na nádorové mikroprostředí a imunitní systém, zejména ve vztahu k tzv. kontrolním bodům imunitní odpovědi.

Tyto „checkpointy“ jsou důležité pro správnou funkci imunitního systému, protože na jedné straně prostřednictvím stimulačních mechanismů chrání organismus před mikroorganismy a cizorodými látkami či nádorovými buňkami, na straně druhé zároveň díky inhibičním mechanismům brání zdravou tkáň před útokem vlastního imunitního systému. Nádorové buňky si však osvojily schopnost zneužívat inhibičních mechanismů ve svůj prospěch, aby unikly imunitnímu dozoru. V posledních letech se imunoonkologická léčba zaměřila zejména na ovlivnění inhibiční dráhy PD-1/PD-L1, která stimuluje apoptózu T lymfocytů a brání jejich proliferaci. Protilátky blokující receptor programované smrti PD-1 anebo jeho ligand PD-L1 umožňují obnovit přirozenou aktivitu efektorové složky imunity přímo v nádoru.

Potenciální využití estrogenů, fytoestrogenů a SERM jako inhibičních ligandů PD-1, PD-L1 a také receptoru pro cytotoxický T-lymfocytární antigen 4 (CTLA-4) bylo v publikované práci zkoumáno pomocí metod molekulárního dokování a simulace molekulární dynamiky. Vypočtené hodnoty vazebné energie naznačují, že chinestrol (registrovaný lék pro estrogenní substituční terapii.), kvercetin (přírodní flavonoid schválený jako volně prodejný doplněk stravy) a bazedoxifen (registrovaný SERM) by mohly potenciálně vykazovat terapeutické účinky prostřednictvím inhibice PD-1 a CTLA-4.

Autoři závěrem dodávají, že další a hlubší pochopení regulačních mechanismů kontrolních bodů imunitní odpovědi a odhalení role estrogenů a SERM v těchto procesech může mít zásadní význam pro vývoj budoucích imunoterapeutických přístupů v léčbě onkologických onemocnění.