Imunorekonstituční terapie roztroušené sklerózy

V současné době je i v ČR stanovena cena a úhrada přípravku Mavenclad (perorální kladribin). 

Perorální kladribin byl Evropskou lékovou agenturou schválen k použití v EU v srpnu 2017. Jde o první perorální přípravek s mechanismem účinku, který je označován jako selektivní imunorekonstituční terapie (SIRT). Podává se ve dvou pulsech: v úvodním roce jedna po dobu deseti dní a v roce dva opět po dobu deseti dní. V roce tři a čtyři jsou pacienti bez terapie, přičemž je prokázáno, že efekt po tuto dobu přetrvává.

Charakteristika perorálního kladribinu

• Přetrvávající vysoká účinnost: pouze 20 dní perorální léčby v prvních dvou letech umožňuje zvládnout onemocnění po dobu čtyř let.

• Inovativní mechanismus účinku: selektivní imunorekonstituční terapie (SIRT) má minimální dopad na přirozenou imunitu.

• Příznivý profil bezpečnosti a snášenlivosti: více než 12 let klinických zkušeností v léčbě RS s více než dvěma tisíci pacienty představuje více než deset tisíc pacientoroků zkušeností.

• Minimum kontrolních návštěv: terapie nevyžaduje náročné sledování pacienta.

Indikace

Perorální kladribin je indikován pro léčbu pacientů s vysoce aktivní remitentní‑relabující RS (RR RS), přičemž podle současných evropských doporučených postupů je vysoce aktivní RR RS definována jako výskyt dvou relapsů za dva roky a/nebo výskyt dvou nových aktivních lézí na magnetické rezonanci za dva roky.

Kladribin se podává pacientům s RR RS po selhání léčby přípravky první linie.

Kladribin je možné podat i ženám plánujícím graviditu. Ke koncepci může dojít za šest až devět měsíců od užití poslední tablety (optimálně v druhém roce užívání). Před zahájením pulsů musí být vyloučeno těhotenství.

Ženy ve fertilním věku musejí zabránit otěhotnění tak, že budou během léčby kladribinem a nejméně šest měsíců po poslední dávce používat účinnou antikoncepci – během léčby a po dobu nejméně čtyř týdnů po poslední dávce k hormonální antikoncepci přidat bariérovou (interakce s HAK není známa). Pokud otěhotní, musejí ukončit léčbu.

Pacienti muži musejí učinit opatření, aby zajistili, že jejich partnerka během léčby kladribinem a nejméně šest měsíců po poslední dávce neotěhotní.

Léčbu musí řídit a monitorovat lékař se zkušenostmi v léčbě RS včetně imunosupresivních léčebných postupů.

Mechanismus působení

Kladribin je nukleosidový analog deoxyadenosinu (2‑CdA). Do buňky vstupuje prostřednictvím účinných transportních systémů. Substituce chloru v purinovém kruhu chrání kladribin před degradací adenosindeaminázou (ADA), což zvyšuje dobu setrvání proléčiva kladribinu v intracelulárním prostoru. Následná fosforylace kladribinu na jeho aktivní trifosfátovou formu, 2‑chlorodeoxyadenosin trifosfát (Cd‑ ‑ATP), je zvláště účinně dosažena v lymfocytech v důsledku jejich konstitučně vysoké koncentrace deoxycytidinkinázy (DCK) a relativně nízké koncentrace 5'‑nukleotidázy (5'‑NT). Vysoký poměr DCK k 5'‑NT preferuje akumulaci Cd‑ATP, což zvyšuje náchylnost lymfocytů k buněčné smrti. V důsledku nižšího poměru DCK/5'‑NT jsou další buňky odvozené z kostní dřeně méně postižené než lymfocyty. DCK je enzym limitující míru konverze proléčiva kladribinu na jeho aktivní trifosfátovou formu, což vede k selektivní depleci dělících se a nedělících se T a B buněk.

Primární mechanismus účinku Cd‑ ‑ATP indukující apoptózu má přímé a nepřímé účinky na syntézu DNA a funkci mitochondrií. V dělících se buňkách interferuje Cd‑ATP se syntézou DNA prostřednictvím inhibice ribonukleotidreduktázy a soutěží s deoxyadenosin trifosfátem o inkorporaci do DNA působením DNA polymeráz. V klidových buňkách působí kladribin zlomy jednoduché šroubovice DNA, rychlé spotřebování nikotinamid‑adenin‑dinukleotidu, depleci ATP a buněčnou smrt. Existují důkazy, že kladribin může také způsobit apoptózu závislou a nezávislou na kaspáze prostřednictvím uvolnění cytochromu C a faktoru indukujícího apoptózu do cytosolu nedělících se buněk.

V imunopatogenezi RS hrají klíčovou roli různé typy imunitních buněk, včetně autoreaktivních T a B buněk. Mechanismus terapeutického účinku kladribinu u RS není plně objasněn, ale předpokládá se, že jeho predominantní účinek na B a T lymfocyty přerušuje kaskádu imunitních pochodů, které mají u RS hlavní význam. Změny exprese DCK a 5'‑NT mezi podtypy imunitních buněk mohou vysvětlit rozdíly v citlivosti imunitních buněk na kladribin. Z důvodu těchto rozdílů v hodnotách exprese jsou buňky vrozeného imunitního systému méně ovlivněné než buňky adaptivního imunitního systému. 

Farmakodynamické účinky

Kladribin má dlouhotrvající účinky vyvolané preferenčním zacílením na lymfocyty a autoimunitní procesy zapojené do patofyziologie RS. V klinických studiích byl největší podíl pacientů s lymfopenií stupně 3 nebo 4 (< 500 až 200 buněk/mm³ nebo < 200 buněk/mm³) pozorován dva měsíce po první dávce kladribinu každý rok, což ukazuje časovou prodlevu mezi plazmatickými koncentracemi kladribinu a maximálním hematologickým účinkem. Ve studiích ukazují údaje s navrženou kumulativní dávkou 3,5 mg/kg tělesné hmotnosti postupné zlepšení středního počtu lymfocytů zpět na normální rozmezí v týdnu 84 od první dávky kladribinu (přibližně 30 týdnů po poslední dávce kladribinu). Počet lymfocytů u více než 75 procent pacientů se vrátil do normálního rozmezí do týdne 144 od první dávky kladribinu (přibližně 90 týdnů po poslední dávce kladribinu).

Farmakokinetické vlastnosti

Kladribin je proléčivo, které musí být intracelulárně fosforylováno, aby bylo biologicky účinné. Farmakokinetické vlastnosti kladribinu byly studovány po perorálním a intravenózním podání u pacientů s RS a u pacientů s malignitami a v in vitro systémech. Nebyly provedeny žádné studie hodnotící farmakokinetické vlastnosti kladribinu u starších nebo pediatrických pacientů s RS nebo u pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater. Populační kinetická analýza neprokázala vliv věku (v rozmezí od 18 do 65 let) nebo pohlaví na farmakokinetické vlastnosti kladribinu.

Léčba perorálním kladribinem vede k rychlému snížení počtu cirkulujících CD4+ a CD8+ T lymfocytů. CD8+ T lymfocyty vykazují méně výrazné snížení a rychlejší zotavení než CD4+ T lymfocyty, což vede k dočasnému snížení poměru CD4 k CD8. Kladribin snižuje počet CD19+ B lymfocytů a počet CD16+/CD56+ NK buněk, které se také zotavují rychleji než CD4+ T lymfocyty. Kladribin patří mezi léky, jejichž efekt je založen na mechanismu imunorekonstituční terapie na základě intermitentní imunosuprese. (Podle Piťha J. Kladribin: Nová alternativa v léčbě vysoce aktivní relaps remitující roztroušené sklerózy, Remedia 2018 (1).)

Účinnost

Na základě dat z klinických hodnocení bylo prokázáno, že při dávkování v pulsech představujících 20 dní užívání tablet v průběhu dvou let léčby téměř polovina pacientů dosáhla stavu bez projevů onemocnění (NEDA, no evidence of disease activity).

Účinnost a bezpečnost kladribinu byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii CLARITY u 1 326 pacientů s RR RS. Pacienti s RR RS léčení kladribinem vykázali statisticky významné snížení roční míry relapsů (ARR), vyšší podíl pacientů bez relapsu po dobu 96 týdnů, vyšší podíl pacientů bez progrese invalidity po dobu 96 týdnů a doby do tříměsíční trvalé progrese EDSS v porovnání s pacienty na placebu. Výsledky jsou patrné z tabulky.

Kontraindikace

Mezi kontraindikace patří hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku, infekce virem lidské imunodeficience (HIV), aktivní chronická infekce (tuberkulóza nebo hepatitida), aktivní malignita, středně těžká nebo těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu < 60 ml/min) a těhotenství nebo kojení. Zahájení léčby kladribinem není možné u imunokompromitovaných pacientů, včetně pacientů dostávajících v současné době imunosupresivní nebo myelosupresivní léčbu.

Bezpečnostní profil

Perorální kladribin má příznivý bezpečnostní profil a nevyžaduje náročné sledování a kontroly. Těhotenství lze začít plánovat šest měsíců po užití poslední dávky ve druhém léčebném roce. K dispozici jsou zkušenosti z osmiletého bezpečnostního registru. Do srpna 2017 nebyly hlášeny žádné případy PML ani riziko sekundárních autoimunitních onemocnění. Mezi klinicky nejvíce relevantní nežádoucí účinky patřily lymfopenie a herpes zoster. K obnově počtu lymfocytů na normu nebo na lymfopenii 1. stupně dochází v průměru do devíti měsíců. Neexistují přesvědčivé důkazy zvýšeného rizika malignit ve srovnání s odpovídající referenční populací.

Zdroj: MT