Imunoonkologie: „Posledních pět let je neuvěřitelných“
Organizátoři kongresu PragueONCO jsou mimořádně úspěšní ve své snaze dostat na program odborníky, kteří obor posouvají v mezinárodním kontextu – a letos v lednu se jim to dařilo ještě více než v předcházejících ročnících. Tak silná sestava špičkových řečníků v oblasti onkologie v České republice ještě nebyla. Mezi zahraničními hosty byl i profesor Alexander Eggermont, ředitel Institute Gustave Roussy ve Villejuifu u Paříže. Ten své přesvědčení o tom, že současný nástup imunoterapie znamená pro onkologii zásadní zlom, úspěšně přenesl na účastníky kongresu – a také zdůraznil, že na tomto poli jde zřejmě jen o pouhý začátek.
Imunoonkologie je ve středu vašeho odborného zájmu po léta, stejně jako maligní melanom. Ostatně už vaše doktorská práce se týkala interferonu u melanomu. Věnovat se imunoterapii v onkologii dlouho znamenalo především vyznačovat slepé cesty a maligní melanom byl diagnózou, u které se po desetiletí nezměnilo téměř nic. Nyní je vše jinak. V časopise Nature se hovoří o imunoterapeutickém tsunami, v Science byl posun v imunoonkologii označen jako průlom roku. Vše nasvědčuje tomu, že maligní melanom se stává nejen léčitelným, ale i vyléčitelným onemocněním. To pro vás musí být velkým zdrojem satisfakce…
To ano. Po tak dlouhém období frustrace je to fantastické, posledních pět let je prostě neuvěřitelných. A příštích pět let bude ještě zajímavějších…
Co bylo takovým klíčovým faktorem tohoto posunu?
Přerušení tolerance imunitního systému vůči nádoru, tedy něco, co umožňuje znovu probudit potlačenou protinádorovou imunitu. Tyto dveře otevřela možnost cíleného ovlivnění tzv. check‑pointů, tedy kontrolních bodů imunitní reakce. Prvním z nich byl CTLA‑4 (Cytotoxic T‑lymphocyte Antigen 4), klíčový negativní regulátor imunitní odpovědi, jehož zablokování pozitivně reguluje funkci T‑lymfocytů v protinádorové aktivitě. Lékem, který jej inhibuje, je ipilimumab. Dalším cílem pak je PD‑1, membránový protein programované buněčné smrti, který se na rozdíl od CTLA‑4 uplatňuje lokálně, v mikroprostředí nádoru. Prvními léky pro anti‑PD‑1 terapii jsou monoklonální protilátky nivolumab a lambrolizumab. Nyní se objevuje několik dalších takových check‑pointů, mimořádně zajímavou molekulu představuje například OX40.
Co by se teď, na základě současného stavu poznání, mělo dít především?
Prioritou je podle mého názoru pracovat na vývoji kombinace imunoterapeutik, protože zde je obrovská šance na využití synergie mezi odlišnými mechanismy, kterými jednotlivé léky působí. To ostatně již potvrzují první data u melanomu. U ipilimumabu vidíme podíl dlouhodobých odpovědí kolem 15 procent. To není mnoho, ale jde o jasný signál, že to funguje. S nivolumabem se dostáváme na podíl odpovědí mezi čtyřiceti a padesáti procenty. Důležité je, že vidíme ten samý tvar křivky přežití, která přibližně po dvou letech přechází do fáze plateau – to znamená, že část pacientů přežívá v řádu mnoha let, možná trvale. Pokud tyto léky zkombinujeme, odpovídá šedesát procent nemocných. Podle všeho jsou tyto látky komplementární, což dává smysl z hlediska jejich mechanismu účinku. Tato data zatím máme z různých studií různých fází, proto je nemůžeme jednoduše porovnávat. Zatímco u ipilimumabu máme pacienty sledované deset let, u nivolumabu je to kolem tří let. Již ale probíhá studie porovnávající kombinaci ipilimumabu s nivolumabem oproti monoterapii ipilimumabem a monoterapii nivolumabem. Zvláště u anti‑PD‑1 terapie jsme byli svědky mimořádně rychlého vývoje. Dva takové léky jsou nyní před schválením. Od teoretického předpokladu jejich účinku po práh vstupu do praxe to byla otázka několika málo let.
Bylo pro vás něco na tomto vývoji zklamáním?
Neřekl bych zklamáním, ale určitým kontraintuitivním poznatkem byly některé výsledky o kombinaci imunoterapie a chemoterapie. Například ve studii, kde byl ipilimumab podáván s dakarbazinem, se ukázalo, že to nemusí být správná strategie. Kombinace ipilimumab a dakarbazin s vysokou pravděpodobností není lepší než monoterapie ipilimumabem, spíše je horší. To samé bude platit pro anti‑PD‑1 terapii. Při hledání kombinace se musíme vracet k některým principům ze základního výzkumu, a to i u zavedených přípravků pro chemoterapii.
A co naopak bylo pozitivním překvapením?
Například množící se důkazy o synergii radioterapie a imunoterapie. Víme, že radioterapie může vést k imunogenní buněčné smrti. V časopise New England Journal of Medicine byla v roce 2012 popsána kazuistika pacienta léčeného ipilimumabem bez odezvy. Byla u něj indikována radioterapie v paliativní indikaci za účelem zmírnění bolesti. Poté u něj došlo k vzácnému tzv. abskopálnímu efektu, kdy po lokální radioterapii ustoupí léze systémově, tedy i ty neozářené. Tento jev byl s největší pravděpodobností vyvolán právě ipilimumabem. Odpověď byla ale doprovázena i odpovědí imunologickou ve smyslu změny koncentrace protilátek. Radioterapie tedy následně posilovala efekt imunoterapie, ozáření tedy zafungovalo jako určitá „vakcinace“. Další podobná pozorování následovala. Již běží takto zaměřené studie. Zatím předpokládáme, že jde o obecný princip a mělo by to být i u jiných nádorů než jen u melanomu.
Stále častěji se v souvislosti s melanomem objevuje termín „klinické vyléčení“, i vy jej používáte, co tím označujete?
U mnoha nemocných se nyní dostáváme do situace, kdy období regrese nádorových lézí je následováno obdobím se stabilní nemocí po dlouhou řadu let. Známky onemocnění jsou stále přítomné, imunitní systém má ale nádor pod kontrolou, tato rovnováha je dlouhodobá a pacient na melanom nezemře. Dnes víme, že imunitní systém je toho za určitých okolností schopen.
U koho ale je naděje na takový vývoj? Otázku na existenci prediktivních faktorů u imunoterapie už musíte nenávidět…
Nenávidět ne, ale není snadné na ni odpovídat. U ipilimumabu zatím nic určitého nemáme, ale u PD‑1 určité parametry, které korelují s výsledky léčby, existují. U této terapie je vyšší procento odpovědí a tedy i vyšší pravděpodobnost, že odhalíte biomarker. Ukazuje se, že exprese ligandu pro PD‑L1, určená z biopsie před léčbou, koreluje s klinickou odpovědí na anti‑PD‑1 terapii včetně celkového přežití. Pokud je exprese vysoká, je velmi pravděpodobné, že pacient na léčbu odpoví, jestliže je nízká, je šance na úspěch léčby malá. Určitě to platí pro monoterapii zaměřenou na PD‑1, jestli i pro kombinaci s ipilimumabem, to nevíme. Není to jediné vodítko, bude ale trvat roky, než pochopíme další biomarkery.
Kde ještě vidíte potenciál pro uplatnění anti‑PD‑1 léčby?
Nejen já jsem přesvědčen, že strategie vývoje léčivých přípravků, které se osvědčily u melanomu, bude možné transformovat i na jiné nádory. Podle mého názoru lidé, kteří stáli u konceptu anti‑PD‑1 terapie, jsou velcí kandidáti na Nobelovu cenu. Už jsou první pozitivní data o účinnosti nivolumabu u renálního karcinomu nebo nemalobuněčného karcinomu plic. Na letošním ASCO budou velmi pravděpodobně prezentována důležitá data o anti‑PD‑1 terapii například u lymfomu. Dají se očekávat také první výsledky u karcinomu močového měchýře, což je diagnóza, u které se dlouho skoro nic nedělo, pravděpodobně budeme brzy vědět více i u triple negativního karcinomu prsu – tedy u onemocnění, které má v porovnání s ostatními nádory prsu relativně špatnou prognózu.
A které nádory pravděpodobně nejsou PD‑1 senzitivní?
Víme, že exprese ligandu PD‑L1 je velmi nízká u kolorektálního karcinomu. Nevíme, proč to tak je, zjevně tento nádor nepotřebuje tuto molekulu, aby unikl imunitní kontrole a progredoval. U něj jsou mechanismy interakce s imunitním systémem jiné a musíme na ně přijít.
Spolu s rozšířením indikací imunoterapie by se určitě zesílila debata o nákladech s ní spojených…
Jistě, o tom se musíme bavit stále. Cena se bude muset ustálit na nějaké rozumné výši, na to bude tlačit každý zdravotní systém. Na druhou stranu to pro farmaceutické společnosti stále může být zajímavé. Obrovské náklady, které investovaly do vývoje, se jim budou vracet v širších indikacích – budeme léčit levněji, ale více pacientů. Melanom je relativně vzácný, je to určitý model i z hlediska farmakoekonomiky, pokud bychom za tyto ceny měli léčit častější nádory, systém se zhroutí – ať už v USA, Francii nebo u vás.
Jste původně onkochirurg a hodně energie jste věnoval rozvoji izolované perfuze končetiny s využitím TNF. V ČR se tato metoda používá u sarkomů, má ale ještě svůj význam u melanomu?
Indikace pro tuto léčbu je úzká a dále se zužuje spolu s tím, jak se zlepšuje účinnost farmakoterapie díky ipilimumabu a anti‑PD‑1 terapii. Stále jsou ale pacienti s rozsáhlými metastázami na končetině, které je ohrožují například krvácením. U nich tato procedura může dostat symptomy pod kontrolu.
Dostanete se ještě při svém pracovním vytížení na sál?
Ještě stále se podílím na etablování této metody v různých centrech, sám už ale neoperuji, nejsem zapojen do běžného chirurgického provozu. Nestíhám udržet kontinuitu péče o jednoho pacienta, indikovat výkon, provést ho a pak nemocného po operaci sledovat.
Co preventivní imunoterapie? Nešlo by v budoucnu některé z kontrolních bodů ovlivnit ještě před vznikem nádoru, třeba u rizikových jedinců? Mohlo by třeba jít o podobný koncept, jako když se hovoří o podávání exemestanu v prevenci karcinomu prsu…
Není důvod se předem podceňovat, ale tady jsem skeptik. Bezpečnostní profil ipilimumabu rozhodně neodpovídá nárokům, které na preventivně užívaný přípravek jsou, u protilátek proti PD‑1 je sice riziko závažných nežádoucích účinků nižší, ale také jde o příliš komplexní zásah do organismu, než abychom jej riskovali u zdravých lidí. Jistě si lze nějaký takový koncept představit, ale to je ještě dlouhá cesta před námi. Pokud jde o prevenci, uvažuji mnohem jednodušeji. Jediné opatření, které by mohlo zásadně snížit incidenci nádorových onemocnění, je třikrát zvednout cenu cigaret – to je to jediné, co podle všech analýz funguje. Velký efekt by mělo i to, kdybychom se začali více hýbat – tam jsme ale ještě bezmocnější. I když dáte lidem zdarma permanentky do fitnesscenter v jejich okolí, stejně je nevyužijí.
A vy sám se hýbete?
Chtěl bych se alespoň třikrát týdně dostat do tělocvičny, ale reálně to stíhám tak jednou týdně…
To je pořád o jednu návštěvu více, než se při vaší zaneprázdněnosti dá předpokládat…
To možná ano. Dát nějak dohromady můj diář je permanentní výzva nejen pro mě, ale i pro lidi v mém okolí. Já si ale nestěžuji, dělám, co mě baví. Jen málokdy je práce pro mě zdrojem stresu.
Máte nějakou radu pro českou onkologii?
V této části Evropy došlo v kvalitě zdravotní péče ke skutečně rychlému pokroku. Možná byste se ale měli ještě více zaměřit na účast v klinických studiích. To má rychlý zpětný dopad ve zdokonalení komplexních klinických přístupů. Každá studie vám pomáhá zlepšit kvalitu práce a také otevírá dveře do světa. Zcela jistě máte co nabídnout a spousta důležitých studií ve vašich centrech již běží. Já si například vážím práce doktorky Ivany Krajsové – do studií s melanomem dává kvalitní, spolehlivá data.
Poslední vývoj ve farmakoterapii v onkologii si vyžaduje i změnu v designu klinického hodnocení. Do jaké míry je podle vás budoucnost ve studiích, kde je účinná látka zkoumána napříč různými typy nádorů? U protilátky proti PD‑1 už taková studie proběhla…
Určitě bude nutné se touto cestou vydat, a nejen u imunoterapie. A platí to ale i zrcadlově – pacienty s jedním nádorem musíme efektivně nasměrovat k různým účinným látkám podle výsledků detailního molekulárněpatologického vyšetření. Zcela reálným vyústěním našeho programu personalizované medicíny je studie SAFIRO1. Při ní byl u pacientek s karcinomem prsu sekvenován celý nádorový genom odebraný z metastatické léze. Bylo odebráno přes 400 biopsií, ne u všech se z různých důvodů analýza celého genomu podařila. Alterace, na které je možné zacílit systémovou léčbu, nakonec byly odhaleny u 170 pacientek.
Podstatné je, že dvacet procent tvořily velmi raritní alterace, které bychom běžným testováním odhalili jen stěží. Na základě těchto výsledků pak byla indikována personalizovaná terapie. Hlavním sdělením je, že takový postup je možný a proveditelný i v běžné praxi a v rámci velké kohorty nemocných. Důležitá byla rychlost, do čtyř týdnů byl výsledek, zda je u konkrétní pacientky nějaká definovaná struktura pro cílenou léčbu. Nemělo by to příliš smysl, kdyby zůstalo jen u toho. Máme ale největší program klinického zkoušení časné fáze v Evropě – mezi padesáti a šedesáti studiemi fáze I a časné fáze II. Měli jsme tedy těmto pacientkám sami co nabídnout. K tomu potřebujeme podporu farmaceutických společností, aby to, co mají ve vývoji, zapojily do tohoto programu. Je to nesmírně komplexní záležitost. Náklady na infrastrukturu jsou obrovské, máme k dispozici všechny přístupy ke stanovování molekulární charakteristiky nádoru včetně sekvenování…
O kolika milionech eur hovoříme?
V posledních letech jsme do programu personalizované medicíny investovali 25 milionů eur, za tímto účelem vznikla celá budova. Stále zůstává otázka, jak tu obrovskou revoluci, ke které došlo v základním výzkumu, transformovat do klinické praxe. Vždy zjišťujete, že je to mnohem komplikovanější, než si dovedete představit.
A v naší zemi asi ještě o dost komplikovanější, než si vy dokážete představit…
To možná ano. Někdy ale prostě musíte začít a co nejrychleji se učit po cestě. Čas je klíčový faktor, proto tak tlačím, aby celý systém pracoval maximálně efektivně a na hraně toho, jak se to dá stihnout – a vše se nám postupně daří zrychlovat. Nyní zahajujeme dvě další studie SAFIRO, které jsou již koncipovány jako multicentrické – jedna je u karcinomu prsu, druhá u karcinomu plic, do každé vstupuje přes 600 pacientů. Bude to mimořádně náročný rok.
Zdroj: Medical Tribune