Hypertenze – na způsobu snižování TK záleží

Jako první vystoupil prof. MUDr. Jiří Widimský, CSc., místopředseda České společnosti pro hypertenzi ČLS JEP. Ve svém příspěvku se zaměřil na ideální terapeutickou kombinaci u pacientů, kteří mají vysoký krevní tlak a zároveň nejčastější srdeční arytmii – fibrilaci síní.

U nemocných s fibrilací síní je nutné krevní tlak cíleně snižovat

Profesor Widimský začal svoje sdělení krátkým shrnutím situace v Evropě, v němž citoval stanovisko (position paper) Evropské společnosti pro hypertenzi (ESH), publikované v letošním roce.

„Fibrilace síní je příčinou 15 až 20 % cévních mozkových příhod. Toto číslo se ještě zvyšuje, pokud je fibrilace permanentní. A právě hypertenze je častým rizikovým faktorem vzniku fibrilace síní. Přitom vznik nové fibrilace síní u léčených hypertoniků je spojen s pětkrát vyšším rizikem vzniku CMP,“ řekl prof. Widimský a dodal, že v různých arytmologických studiích u fibrilace síní kolísá procento pacientů, kteří mají současně hypertenzi, mezi 50 a 90 procenty. Vztah mezi těmito dvěma chorobami není jednoduchý.

K fibrilaci síní mohou vést i důsledky vysokého krevního tlaku, jako je například hypertrofie levé komory srdeční a jiné známky subklinického orgánového poškození. „Jistou roli zde může hrát také zvýšená neurohumorální aktivace, ať už v důsledku proběhlého infarktu nebo přítomnosti srdečního selhání. „Zvýšená aktivace sympatoadrenergního systému je popisována u hypertenze s hyperkinetickou cirkulací,“ připomíná prof. Widimský.

Dalšími rizikovými faktory vzniku fibrilace síní jsou věk, obezita, metabolický syndrom, alkohol nebo kouření. Stanovisko ESH hovoří také o markerech zvýšeného rizika fibrilace síní, k nimž se řadí například zvýšená tuhost aorty či zvětšení levé síně.

„Z práce profesora Paula Verdecchii, jenž zkoumal vztah mezi vznikem fibrilace síní a echokardiografickými parametry, vyplývá, že osoby, které měly hypertrofii levé komory nebo velký diameter levé síně, měly také vyšší riziko riziko vzniku fibrilace síní.

Vysoký krevní tlak je též stěžejním parametrem při určování rizika cerebrovaskulárních příhod u pacientů s fibrilací síní při výpočtu CHADS2 skóre i jeho nedávno modifikované varianty,“ dodává prof. Widimský.

Základním stanoviskem Evropské společnosti pro hypertenzi k tomuto tématu je, že je nutné u nemocných s fibrilací síní krevní tlak cíleně snižovat. „Látky blokující systém renin–angiotensin–aldosteron, ať už inhibitory ACE nebo sartany, dovedou snížit riziko nově vzniklé fibrilace síní. Toto příznivé působení se týká zejména vysoce rizikových pacientů, kteří už mají prokázanou hypertrofii levé komory, její dysfunkci, srdeční selhání nebo již prodělali infarkt myokardu. Účinné jsou rovněž beta‑blokátory, jakožto rate‑control drug, pro svůj účinek na udržování sinusového rytmu. Máme nicméně poměrně málo dat na jejich protektivní účinek na nově vzniklou fibrilaci síní.“

V této souvislosti prof. Widimský zmínil studii TRACE, kde byl podáván trandolapril (Gopten®) pacientům se srdečním selháním a došlo ke snížení rizika fibrilace síní o více než 50 procent. „Mezi jednotlivými inhibitory osy renin–angiotensin– aldosteron zřejmě existují rozdíly. Kupříkladu trandolapril má ve srovnání s ramiprilem nebo kaptoprilem delší plazmatický poločas, což mu zajišťuje dostatečný antihypertenzní účinek i více než 24 hodin po podání,“ řekl prof. Widimský s tím, že trandolapril také příznivě ovlivňuje vznik hypertrofie levé komory. Prof. Widimský zde citoval studii BENEDICT. V ní byl podáván trandolapril eventuálně v kombinaci s verapamilem SR (Isoptin ®) u hypertoniků s diabetickou nefropatií. Ve větvi, kde byl použit trandolapril, došlo k šestiprocentní redukci vzniku hypertrofie levé komory oproti větvi bez použití trandolaprilu.

Ve druhé části svého sdělení se prof. Widimský věnoval blokátorům kalciových kanálů, především verapamilu SR (Isoptin®). „Ten působí bradykardicky a jako rate‑control drug dokáže ovlivnit zvýšenou neurohumorální aktivitu. Současná evropská gudelines ho doporučují pro kontrolu rytmu a rizik u pacientů s paroxysmální, persistentní nebo permanentní fibrilací síní.

Právě verapamil v kombinaci s antiarytmikem propafenonem byl podáván pacientům ve studii De Simoneho a spolupracovníků publikované v Journal of the American College of Cardiology. Verapamil s propafenonem zde signifikantně snížil recidivy onemocnění.“

U pacientů s fibrilací síní je často přítomna zvýšená srdeční frekvence, která představuje rizikový faktor jak z hlediska morbidity, tak mortality. „V současných guidelines Evropské kardiologické společnosti je tachykardie uvedena jako jeden z rizikových markerů úmrtí na kardiovaskulární komplikace a tento fakt bychom měli teoreticky i prakticky zohlednit, když vybíráme vhodný lék pro hypertonické pacienty se zvýšeným rizikem fibrilace síní. Tam, kde by byla frekvence pod sedmdesát, bychom z blokátorů kalciových kanálů měli preferovat amlodipin, při vyšší srdeční frekvenci potom verapamil SR. A to platí i v případě kombinační léčby,“ tvrdí prof. Widimský. „S výhodou můžeme kombinovat dvě třídy antihypertenziv. Nejvíce evidence o příznivém ovlivnění KV rizika u hypertenze máme v tuto chvíli pro kombinaci blokátor kalciových kanálů s inhibitorem ACE. Za data vděčíme dvěma velkým studiím ACCOMPLISH a ASCOT. Například fixní kombinace retardovaného verapamilu a trandolaprilu v přípravku Tarka® má komplexní působení, jež může být potenciálně výhodné právě u nemocných s fibrilací síní.“

Trandolapril vede k prevenci hypertrofie levé komory srdeční, snižuje periferní cévní rezistenci a vede také k regresi fibrózy myokardu. Naopak verapamil prodlužuje AV převod, snižuje srdeční frekvenci a snižuje zvýšenou neurohumorální stimulaci. Tarka® má tedy antiarytmický potenciál. „Patofyziologický podklad hypertenze je u každého pacienta trochu jiný – může se jednat o zvýšenou aktivitu sympatoadrenergního systému, zvýšenou aktivitu RAS nebo další parametry. V tom spatřuji potenciální výhodu kombinace inhibitor ACE–blokátor kalciového kanálu. Základní podmínkou úspěšné terapie hypertenze a fibrilace síní ale je, aby její součástí byla antiarytmická i antikoagulační léčba,“ uzavírá prof. Widimský.

Eprosartan vstupuje na scénu

Dalším řečníkem symposia byl prof. MUDr. Jindřich Špinar, CSc., jenž hovořil o novém sartanu na našem trhu – eprosartanu (Teveten®). Začal shrnutím mechanismu účinku sartanů a tím i jejich základní indikací. „Renin–angiotensin–aldosteronový systém lze inhibovat na několika místech. Blokáda dvěma mechanismy současně však není racionální, s výjimkou kombinace sartanů nebo inhibitorů ACE ve výjimečných případech, jako je masivní proteinurie. Inhibitory reninu nejsou momentálně na českém trhu dostupné. K inhibitorům ACE a sartanům ale můžeme přidat blokátor aldosteronu (verospiron, eplerenon). RAS systém inhibujeme z několika důvodů. Samozřejmostí je snížení arteriálního krevního tlaku, dále pak jako nástroj k minimalizaci remodelace a hypertrofie levé komory srdeční u srdečního selhání a těžké hypertenze. Inhibitory ACE a sartany, jako jediná antihypertenziva, zlepšují inzulinovou senzitivitu, a proto jsou vhodné u diabetiků – a nesmíme zapomenout na již zmíněný antiarytmický potenciál,“ uvedl prof. Špinar.

Blokátory RAS snižují morbiditu a mortalitu pravděpodobně lépe, než je vysvětlitelné pouze poklesem krevního tlaku. První indikací pro blokátory RAS bylo chronické srdeční selhání. „Ze studie ELITE II vyšel AT1 blokátor losartan stejně účinný jako inhibitor ACE kaptopril. Měl však signifikantně méně nežádoucích účinků,“ vysvětluje prof. Špinar.

Následné studie (IDNT, IRMA a další) ukázaly na další prostor pro léčbu sartany – metabolický syndrom. Teprve potom přišla pětiletá studie LIFE, která srovnala losartan s atenololem. Při stejném poklesu krevního tlaku ukázala, že losartan byl mnohem účinnější na primární cíl, tedy snížení incidencí infarktu myokardu a CMP a mortality. „Studie LIFE tedy dokázala, že pokles krevního tlaku je sice důležitý, ale stejně tak je důležité, jakým mechanismem je snížen,“ upozorňuje prof. Špinar a dodává: „Sartany navíc prakticky nemají vedlejší účinky. Mají tak na rozdíl od jiných antihypertenziv výbornou adherenci pacientů k léčbě. Kupříkladu diuretika si vysadí neuvěřitelných 40 % pacientů.“

Po indikaci srdeční selhání a hypertenze přichází nová indikace – infarkt myokardu a ischemická choroba srdeční – studie VALIANT porovnávala kaptopril a valsartan.

Následuje studie ONTARGET, která potvrzuje, že telmisartan je stejně účinný jako ramipril a bez nežádoucích účinků u nemocných s chronickou ischemickou chorobou srdeční. Čtvrtou indikací je právě fibrilace síní. Jak sartany, tak inhibitory ACE signifikantně snižují pravděpodobnost jejích recidiv.“

Ve druhé části svého sdělení se profesor Špinar zaměřil na výběr sartanu, konkrétněji se pak věnoval novince na našem trhu, eprosartanu. „Eprosartan je nonbifenyl, nontetrazolový AT1 blokátor. Všechny ostatní sartany jsou bifenyly a tetrazoly. Tato chemická struktura hraje zásadní roli, protože díky ní má eprosartan vysokou afinitu k AT1 receptoru. Další výhodou je, že na rozdíl od ostatních sartanů je vazba kompetitivní. Eprosartan tedy může být z vazby vytlačen angiotensinem II, což může být život zachraňující fakt například při kritických hemorrhagických stavech, kdy je zapotřebí navodit vasokonstrikci. Pokud by pacient užíval jiné sartany jako valsartan nebo losartan, vazba nebude zrušitelná a pacient se snadno dostane do hypotenze,“ nastiňuje prof. Špinar.

Eprosartan navíc neinhibuje žádné enzymy a nemá prakticky žádné interakce. Nevadí mu tedy kombinace například s digoxinem nebo warfarinem. „Pravděpodobně nejdůležitější však je, že všechny ostatní AT1 blokátory se váží pouze na receptor na krevní cévě, ale eprosartan jako jediný dokáže blokovat i AT1 receptor v sympatickém nervovém systému, a tím zabránit stimulaci tvorby noradrenalinu, a tedy vasokonstrikci přes alfa1 receptory. Eprosartan je tak duálním inhibitorem AT1 receptorů, na rozdíl od jiných sartanů, které sympatickou nervovou aktivitu prakticky neovlivňují. Jednou z indikací eprosartanu je izolovaná systolická hypertenze. Podle studie, již provedl A. de la Sierra, se po podávání eprosartanu snížily u systolicko‑diastolických hypertoniků oba tlaky, kdežto u izolovaných systolických byl zaznamenán výrazný pokles systolického, ale jen mírný pokles diastolického tlaku. To je pro pacienta příznivé, protože další pokles diastoly by mohl vést k nedokrvení srdce. Snižuje se tak také pulsní tlak a navíc má eprosartan poměrně dlouhodobý účinek.“

Na konci svého sdělení zmínil prof. Špinar studii MOSES, která zahrnovala cca 1 400 pacientů s izolovanou systolickou hypertenzí a historií jakékoli cévní mozkové příhody. Pacienti byli randomizováni, polovina byla léčena eprosartanem a polovina v té době zlatým standardem, dihydropyridinovým blokátorem kalciových kanálů, nitrendipinem. Zkoumána byla celková mortalita, vliv na kardiovaskulární a cerebrovaskulární příhody a vliv na mentální kapacitu. „Z dlouhodobého hlediska došlo k naprosto stejnému poklesu krevního tlaku po použití obou přípravků, kdy klesala hlavně systola (v průměru o 13 mm Hg, resp. 16 mm Hg) a nikoli diastola (pokles v průměru o 3 mm Hg, resp. 6 mm Hg). Snižování morbidity a mortality však bylo u eprosartanu o 21 % větší. Eprosartan snížil také počet příhod, jak kardiovaskulárních, tak cerebrovaskulárních, o 25 % více než nitrendipin,“ uzavírá prof. Špinar.

Nanotechnologie posunují i léčbu dyslipidémií

Jako poslední vystoupil předseda České internistické společnosti ČLS JEP, prof. MUDr. Richard Češka, CSc., se svým sdělením o patofyziologii a terapii aterogenní dyslipidémie. „Ve farmacii se začínají využívat nové technologie nanočástic a nanokrystaly. Nové léky, využívající tyto přístupy, mají lepší účinnost, která je dána především vysokou biologickou dostupností. U nové lékové formy Lipanthylu, připravované technologií nanočástic, jde hlavně o vyšší compliance pacientů, protože vůbec nezáleží na tom, zda pacient současně s přijetím léčby něco a někdy jedl,“ otevřel svůj příspěvek prof. Češka. Základním terapeutickým cílem u aterogenní dyslipidémie je LDL cholesterol, na nějž směřuje účinek statinů. „Jestliže statiny snížíme LDL o 1 mmol na litr, snížíme riziko kardiovaskulárních příhod o 21 %,“ uvedl prof. Češka s tím, že na druhé misce vah jsou určité nežádoucí účinky jako myopatie nebo hepatopatie. Zmínil také, že 28. února 2012 přidala FDA varování, že léčba statiny může vést k rozvoji diabetu, poruchám paměti nebo stavům zmatenosti. „Tyto příznaky většinou nejsou příliš těžké a vymizí po vysazení léků. Děje se to především tam, kde se používají nejvyšší dávky účinějších statinů, jako je atorvastatin. Při jeho užívání do 20 mg nevidíme v jaterních testech prakticky žádné odchylky, ale zvýšíme‑li dávky na 40 a především 80 mg, dochází k výraznému nárůstu hepatopatií. Statiny mají řadu výhod a rozhodně je nelze považovat za nebezpečné léky, ale měli bychom si uvědomit jejich problematiku v širším kontextu,“ upozorňuje prof. Češka.

Na každého pacienta musíme podle něj pohlížet individuálně. Kromě vysokého LDL‑ch musíme brát v potaz i takové skutečnosti jako metabolický syndrom, který je provázen aterogenní dyslipidémií. „Na základě studie 4S jsme se dozvěděli, že ze statinů profitují nejvíce pacienti s lipidovou triádou, což je typický znak metabolického syndromu. Zahrnuje zvýšené triglyceridy, snížený HDL‑ch a prodlouženou postprandiální lipémii, což jsou typické příznaky pacienta s abdominální obezitou,“ říká prof. Češka a dodává: „Kodaňská studie ukazuje, že už při zvýšení triglyceridů na 1,3 mmol na litr se zvyšuje riziko ICHS. Tady apeluji zejména na to, aby byla věnována pozornost lehkým diabetikům druhého typu s ICHS, kteří mají jenom lehce zvýšené triglyceridy. Studie PROVE IT dokazuje, že i při normální koncentraci LDL cholesterolu mají pacienti se zvýšenými triglyceridy velké riziko akutního koronárního syndromu. Triglyceridy se sice neusazují v aterogenních lézích, ale mění kvalitu aterogenních částic.“

Prodloužená postprandiální lipémie, dokonce i u pacientů bez zvýšené cholesterolémie, je spojena se zvýšeným kardiovaskulárním rizikem. „Při jejím prodloužení dochází ke vzestupu malých denzních částic, jako jsou chylomikronové remnanty se stejným aterogenním potenciálem jako LDL. Mění se i skladba HDL ve prospěch aterogennějších typů. Kromě cvičení a diety můžeme upravovat postprandiální lipémii například statiny. Ty ji ovlivňují podle několika menších studií mezi 5 až 30 procenty. Výrazné zlepšení mohou přinést fibráty, v řadě studií snížily postprandiální lipémii mezi 32 až 60 procenty.“

Snížený HDL‑ch pod 1,1 mmol na litr pak má 60 % nemocných s akutním koronárním syndromem nebo hospitalizovaných pro ICHS. „Aterogenní dyslipidémie musí být léčena v první řadě nefarmakologicky, úpravou životního stylu, zde však narážíme na nízkou adherenci k terapii. V té chvíli přicházíme s léčbou farmakologickou. Jak bychom tedy měli v roce 2012 přistupovat k aterogenní dyslipidémii? Musíme léčit všechny složky lipidového spektra. Nezbývá nám tedy nic jiného než kombinační léčba, jejímž základem budou statiny. K nim si můžeme vybrat mezi fibráty, niacinem a případně omega‑3 nenasycenými mastnými kyselinami. Fenofibrát ovlivňuje výrazně lépe triglyceridy, má přes PPAR alfa receptor vliv i na HDL a LDL. Tato kombinace velmi účinně snižuje výskyt malých denzních částic u pacientů s vysokými triglyceridy a nízkým HDL, ale nebyl prokázán vliv u nemocných s izolovanou hypercholesterolémií. Navíc kombinace statinu s fibráty má příznivý vliv na mikroangiopatie. To můžeme použít s výhodou u diabetiků. Druhou možností je niacin. Ten upravuje především HDL cholesterol,“ zakončil symposium prof. Češka

Zdroj: Medical Tribune