HER‑2 pozitivita již není negativní prognostický faktor – díky cílené léčbě

Stalo se už tradicí, že v úvodním bloku kongresu PragueOnco vystupují významní hosté ze zahraničí. Letos se zahajovací přednášky ujal profesor Gunter von Minckwitz, vedoucí German Breast Group. Ve svém sdělení se věnoval nejnovějším poznatkům v léčbě pacientek s HER‑2 pozitivním karcinomem prsu.

Karcinom prsu už dávno není považován za jedno homogenní onemocnění. Rychle přibývají molekulárněpatologické znaky, podle nichž je možné tento nádor stratifikovat. V praxi je již zcela vžité dělení podle exprese estrogenových či progesteronových receptorů a podle exprese proteinu HER‑2 a takové vymezení má zásadní dopad na volbu terapie. Nejnovějšímu vývoji v léčbě HER‑2 pozitivního karcinomu prsu se v úvodu kongresu PragueOnco věnoval přední německý specialista na tuto problematiku profesor Gunter von Minckwitz.

Na začátku své prezentace shrnul, co v této oblasti přinesly nové terapeutické strategie. Nemocné s HER‑2 pozitivním nádorem představují přibližně 20 % pacientek (v České republice to je podle registru MAGISTER méně, kolem 13 %). Overexprese HER‑2 v minulosti představovala jednoznačný negativní prognostický faktor – tyto ženy umíraly dříve. To již dnes neplatí, a to díky nástupu cílené léčby, především pak trastuzumabu – humanizované monoklonální protilátce proti extracelulární doméně HER‑2 receptoru. „Pokud jsou pacientky léčené trastuzumabem, je jejich celkové přežití naopak delší než u HER‑2 negativních, minimálně v prvních dvou letech. U metastazujícího karcinomu byl tento zlom potvrzen již před několika lety. Loni v Saint Antoniu jsme prezentovali studii analyzující data o 6 000 pacientek s časným karcinomem, a ta doložila podobný jev i u nich. Můžeme tedy nemocným říkat, že HER‑2 pozitivita je vlastně dobrým znamením, protože jim můžeme nabídnout účinnou cílenou léčbu,“ uvedl prof. Minckwitz.

Studie, která šla proti zažitému postupu

Dále se věnoval otázce, zda má smysl trastuzumab podávat i těm pacientkám, které již na této léčbě zprogredovaly (tedy „beyond progression“), a jeho odpověď zní, že u řady z nich ano. I zde toto své tvrzení podpořil vlastními daty ze studie GBG 26 publikované v roce 2011 v časopisu Annals of Oncology. „V onkologii jsme zvyklí po progresi přejít na jinou léčbu. Tato studie šla proti takovému postupu. Jejím východiskem byl předpoklad, že i po progresi je důležité v inhibici HER‑2 pokračovat. Design této práce vycházel z empirické zkušenosti mnoha lékařů. Pozitivní efekt pokračování v léčbě monoklonální protilátkou jsme viděli nejen po první, ale i po druhé progresi. Zvláště je‑li základní chemoterapie změněna, může být působení trastuzumabu reaktivováno. S něčím podobným jsme se jinde nesetkali, možná u tamoxifenu, když se k němu vracíme po jiné látce, ale zcela jistě to není účinek takové velikosti,“ uvedl prof. Minckwitz.

Trastuzumab je první, ale již ne jedinou látkou z kategorie cílené léčby u HER‑2 pozitivního karcinomu prsu. Jako druhý na toto pole vstoupil lapatinib – selektivní duální inhibitor tyrosinkinázy, patřící mezi tzv. malé molekuly. Prof. Minckwitz se tedy věnoval kombinační a sekvenční léčbě těmito přípravky. V této souvislosti zmínil studii, přímo porovnávající trastuzumab s lapatinibem v první linii metastazujícího karcinomu prsu, jejíž výsledky byly zveřejněny na ASCO 2012. „Zde se ukázalo, že trastuzumab je jednoznačně superiorní, a to signifikantně. Místo lapatinibu tedy zůstává v druhé linii, ale i zde můžeme využít výhodné synergické efektivity kombinace s trastuzumabem.“ Na tento postup se zaměřila recentní studie vedená K. L. Blackwellovou, publikovaná v roce 2012 v časopisu JCO. V ní byl lapatinib základní terapií a trastuzumab byl přidán části pacientek. „I u takto významně předléčených pacientek bylo kombinací cílené terapie dosaženo prodloužení celkového přežití. To ukazuje, že jde o velmi silný koncept. Zajímavé je, že šlo o režimy bez chemoterapie.“

Na prahu vstupu do klinické praxe jsou však už i další léky. Jedním z nich je pertuzumab, intravenózně aplikovaná rekombinantní monoklonální protilátka – inhibitor dimerizace. Ten již byl schválen FDA pro léčbu první linie metastazujícího HER‑2 pozitivního karcinomu. Jeho schválení bylo založeno na interim analýze výsledků studie CLEOPATRA. Podle ní přidání pertuzumabu do kombinace s trastuzumabem a docetaxelem vedlo k prodloužení přežití bez progrese onemocnění oproti léčbě dvojkombinací trastuzumabu a docetaxelu (18,7 měsíce versus 12,4 měsíce), klinické hodnocení pertuzumabu nyní pokračuje i v adjuvantních studiích. „Nábor do velké studie AFFINITY postupuje velmi rychle, měl by být ukončen v létě,“ uvedl prof. Minckwitz.

Hodně daleko je i trastuzumab emtansin (TDM1) – kombinovaný přípravek, ve kterém je na molekulu trastuzumabu navázáno cytostatikum maytansin. Pozitivní výsledky studie fáze III EMILIA již byly publikovány. Byly do ní zařazovány pacientky s metastatickým HER‑2 pozitivním karcinomem prsu, které již byly dříve léčeny trastuzumabem a chemoterapií (taxany). U pacientek léčených trastuzumab emtansinem (TDM1) bylo dosaženo signifikantně významného prodloužení PFS v porovnání s kontrolní skupinou léčenou kombinací lapatinibu s kapecitabinem. Na posledním výročním kongresu ESMO pak byla prezentována první interim analýza celkového přežití a i ta ukázala pozitivní výsledky. Maytansin je velmi silné cytostatikum. Samostatně je velmi toxické, v kombinaci s trastuzumabem je ale jeho bezpečnostní profil zcela jiný. „Toxicita této léčby je nižší, než by odpovídalo běžné chemoterapii, a téměř všechny nežádoucí účinky se v rameni s trastuzumab emtansinem (TDM1) vyskytovaly méně často než v kontrolní skupině,“ uvedl prof. Minckwitz. Nyní probíhá studie MARRIANE, která porovnává tři různé větvě zahrnující trastuzumab, trastuzumab emtansin (TDM1) i pertuzumab, a také zde se klinické zkoušení posouvá směrem k časnějším stadiím onemocnění, příkladem je postneoadjuvantní studie KAITLIN.

Prof. Minckwitz se zmínil o některých dalších molekulách, u kterých jsou již k dispozici první klinická data. Patří mezi ně například perorální multikinázový ireverzibilní inhibitor neratinib. „Zde již proběhla nadějná druhá fáze, běží třetí fáze, podobě je na tom afatinib,“ uvedl. S velkým zájmem je pak podle něj očekáván výsledek studie BOLER O 3, která je zaměřená na překonání rezistence jak na endokrinní terapii, tak na antiHER‑2 léčbu. Zde je ženám s HER‑2 pozitivním karcinomem po léčbě taxany a progresi na trastuzumabu podáván mTOR inhibitor everolimus v kombinaci s vinorelbinem a trastuzumabem. Dosavadní práce ukazují, že dráha PI3K/AKT/mTOR je zahrnuta i v rezistenci na trastuzumab. Současná inhibice této dráhy a HER‑2 posiluje efekt zacílení pouze na HER‑2 samotnou, prohlubuje a prodlužuje odpověď na antiHER‑2 terapii. Studie fáze II ukázaly, že kombinace everolimu s terapií založenou na trastuzumabu má slibnou klinickou aktivitu u významně předléčených pacientek, zvláště u nemocných s neaktivním PTEN. Tato mutací způsobená ztráta tumor supresorového genu PTEN je přítomná zhruba u 50 % pacientek s karcinomem prsu. Zvyšuje aktivaci dráhy PI3K/ATK, takže ji trastuzumab není schopen účinně blokovat.

„HER‑2 zůstává klíčovou strukturou i po progresi po první linii cílené terapie. Pravděpodobně několik linií anti‑ HER‑2 léčby má potenciál zlepšit osud nemocných z dlouhodobého hlediska. Jsme přitom svědky toho, jak nastupují četné nové přístupy k HER‑2 pozitivnímu karcinomu,“ shrnul své sdělení prof. Minckwitz.

Zdroj: Medical Tribune