Glifloziny skloňované ve všech pádech – od mechanismu účinku po snížení KV rizika

Pokud by dnes antidiabetikum jen snižovalo koncentraci glukózy v krvi, bylo by to málo. Normoglykémie je pouze prostředkem k dosažení konečného cíle léčby diabetu; tímto cílem je prevence komplikací, jak makrovaskulárních, tak mikrovaskulárních. Proto se stále více pozornosti věnuje těm vlastnostem antidiabetik, které s ovlivněním glykémie přímo nesouvisejí – ať už je to jejich vliv na tělesnou hmotnost, krevní tlak, lipidogram nebo parametry zánětu. Na tento vývoj reagují i regulačních úřady – podle jejich současných požadavků musejí výrobci nových antidiabetik deklarovat data, která dokazují bezpečnost antidiabetického léčiva na kardiovaskulární soustavu. Výsledky těchto studií jsou postupně zveřejňovány. V nedávné době byla publikována data z prospektivních studií, které prokázaly, že daná látka je nejen bezpečná, ale že kardiovaskulární parametry ovlivňuje pozitivně. Šlo o studii LEADER s GLP‑1 analogem liraglutidem, zveřejněnou právě na letošním zasedání ADA v New Orleans, a studii EMPA‑REG, ve které takto uspěl SGLT‑2 inhibitor empagliflozin. S velkým napětím jsou podobná data očekávána u dalších gliflozinů. Pro dapagliflozin je třeba vyčkat na studii DECLARE. Ta je mimořádně rozsáhlá, je do ní zařazeno na 20 000 pacientů (což je téměř třikrát více než ve studii EMPA‑REG), z toho 700 v České republice. Její výsledky by měly být prezentovány v roce 2019.

Zatím je k dispozici zcela recentní metaanalýza 21 klinických studií, podle které léčba dapagliflozinem není provázena zvýšením výskytu událostí zahrnutých do primárního složeného cílového ukazatele 4P‑MACE (obsahujícího smrt z kardiovaskulárních příčin, cévní mozkovou příhodu, infarkt myokardu a hospitalizace z důvodu nestabilní anginy pectoris) a analýza potvrzuje trend ve prospěch kardioprotektivních účinků dapagliflozinu. Autoři metaanalýzy (Sonesson et al., Cardiovasc Diabetol 2016) pracovali s daty od 9 339 pacientů, z nichž 5 936 dostávalo dapagliflozin v dávce 2,5 až 10 mg denně (celkem bylo u těchto nemocných podchyceno 6 668 let léčby tímto lékem). Zbytek, tedy 3 403 pacientů, představoval kontroly. Podle této práce je léčba dapagliflozinem spojena se snížením rizika výskytu některé události zahrnuté v cílovém ukazateli – v celé populaci je to o 23 procent (Hazard Ratio – HR 0,77; 95% CI 0,54–1,10) a u nemocných s kardiovaskulárním onemocněním v anamnéze o 20 procent (HR 0,80; 95% CI 0,53–1,22). Tyto závěry byly konzistentní bez ohledu na věk a počet přítomných kardiovaskulárních rizikových faktorů.

Dapaglifozin v klinických studiích a klinické praxi

Na účinnost dapagliflozinu v závislosti na hodnocení renálních funkcí se zaměřila analýza dat z jedenácti studií třetí fáze, kterou na letošním kongresu ADA publikoval tým nizozemských a švédských autorů. Tato práce hodnotila změny v glykovaném hemoglobinu, tělesné hmotnosti, systolickém tlaku a albuminurii podle glomerulární filtrace během 24 týdnů. Zahrnovala 2 178 nemocných na placebu a 2 226 pacientů na dapagliflozinu. Nemocní byli pro účel tohoto hodnocení rozděleni do tří skupin – první tvořili pacienti s výchozí glomerulární filtrací v rozmezí ≥ 45 až < 60 ml/min/1,73 m²; druhou pacienti s filtrací v intervalu ≥ 60 až < 90 ml/min/1,73 m²a do třetí skupiny spadali jedinci s filtrací ≥ 90 ml/min/1,73 m². Efekt na glykovaný hemoglobin oproti placebu byl relativně menší u nemocných s nejnižší glomerulární filtrací, kde byl zaznamenán pokles o 0,27 mmol/mol. Ve druhé skupině došlo k poklesu o 0,47 mmol/mol a u nemocných s nejlepšími renálními parametry se glykovaný hemoglobin snížil o 0,57 mmol/mol. Pozitivní vliv dapagliflizinu na tělesnou hmotnost a systolický tlak byl ve všech skupinách podobný. U nemocných s albuminurií se vliv dapagliflozinu na snížení koncentrace bílkoviny v moči projevil nejvíce u pacientů s filtrací v rozmezí od 45 do 60 ml/min/1,73 m².

Nežádoucí účinky se vyskytovaly častěji u nemocných s nejhorší renální funkcí, to platilo jak pro dapagliflozin, tak pro placebo. Podle autorů tato práce odpovídá na otázku, která se týká velmi častého klinického problému: „Přibližně jedna třetina pacientů s diabetem 2. typu má zhoršené renální funkce. Naše studie pomáhá k porozumění, jakou pozici by měl mít dapagliflozin u nemocných s různým stupněm postižení ledvin,“ řekl hlavní investigátor Hiddo Lambers Heerspink, klinický farmakolog univerzity v nizozemském Groningenu.

I další sdružená analýza publikovaná na letošním zasedání ADA se týkala klinicky relevantní otázky. Jen menší část diabetiků je léčena pouze antidiabetiky. Většina z nich má komorbidity, které rovněž vyžadují farmakoterapii – a u nemocných s hypertenzí či srdečním selháním je časté podáváni kalium šetřících diuretik. „Ačkoli je zde teoretický předpoklad, že nemocní budou profitovat ze současného podání těchto léků a dapagliflozinu (mimo jiné díky snížení koncentrace sodíku a antihypertenznímu účinku), nebylo dosud zcela jasné, zda taková kombinace nezvyšuje riziko hyperkalémie,“ popsali autoři východisko analýzy, ve které byla hodnocena data ze 14 studií fáze IIb/III. Autoři porovnávali 108 nemocných léčených dapagliflozinem v dávce 10 mg jednou denně a 119 pacientů na placebu. Všichni kromě antidiabetické medikace užívali i kalium šetřící diuretika. Výsledky ukázaly, že ve srovnání s placebem došlo ve skupině léčené dapagliflozinem k poklesu glykovaného hemoglobinu o 0,39 mmol/mol, redukci tělesné hmotnosti o 2,2 kg a snížení systolického tlaku o 5,2 mm Hg. Výskyt závažnějších nežádoucích účinků byl v obou skupinách podobný, včetně zhoršení renálních funkcí (čtyři pacienti na dapagliflozinu, osm na placebu) a hypotenze/ dehydratace/hypovolémie (tři pacienti na dapagliflozinu, dva na placebu). K epizodě hyperkalémie s hodnotou draslíku přes 6 mmol/l došlo u 1,9 procenta pacientů léčených dapagliflozinem a u 7,6 procenta nemocných, kteří dostávali placebo. „Podání dapagliflozinu společně s kalium šetřícími léky vedlo k signifikantně nižší hodnotě glykovaného hemoglobinu, snížení tělesné hmotnosti i systolického tlaku a nižšímu výskytu hyperkalémie,“ uzavírají autoři studie.

Dapagliflozin byl prvním ze skupiny SGLT‑2, který vstoupil do klinické praxe. Čeští lékaři s ním pracují od roku 2014, řada z nich ale měla příležitost se s ním seznámit již dříve v rámci klinických studií. Velmi záhy byl tento lék testován i v kombinacích s jinými antidiabetiky. Na loňském zasedání ADA byly například zveřejněny závěry studie, podle které je trojkombinace dapagliflozinu, saxagliptinu a metforminu superiorní oproti léčbě saxagliptinem a metforminem. Saxagliptin se řadí mezi inhibitory dipeptidyl peptidázy 4, tedy gliptiny. Zvyšuje postprandiální koncentraci GLP‑1 a potencuje jeho účinek. To vede mimo jiné ke zvýšení sekrece inzulinu a potlačení glukagonu. Léčivo je dobře snášeno, snadno se aplikuje, nevede k hypoglykémii či zvýšení tělesné hmotnosti a do půl roku od zahájení léčby saxagliptin dokáže snížit glykovaný hemoglobin v průměru o 0,6 až 0,9 mmol/mol. Studie SAVOR se saxagliptinem v roce 2013 prokázala, že tento gliptin nepředstavuje riziko pro kardiovaskulární soustavu diabetika a jeho účinky jsou v tomto směru neutrální. Do zmíněné dvojitě zaslepené randomizované studie investigátoři zařadili diabetiky 2. typu, u nichž léčba metforminem nestačila k uspokojivé kontrole onemocnění. Ti byli randomizovaně rozděleni do dvou skupin. V první byli léčeni dapagliflozinem v dávce 10 mg, saxagliptinem v dávce 5 mg a metforminem, v druhé užívali saxagliptin a metformin doplněné placebem. Po 24týdenním sledování dosáhla v rameni s trojkombinací redukce glykovaného hemoglobinu 0,82 mmol/mol, v kontrolní větvi byl tento pokles 0,1 mmol/mol (p < 0,0001). Tím studie naplnila svůj primární cíl. Intenzifikovaný režim byl superiorní i při hodnocení glykémie nalačno, postprandiální glykémie a změn tělesné hmotnosti. Celkem 38 procent pacientů ve skupině, které byla podávána trojkombinace, dosáhlo snížení glykovaného hemoglobinu pod hodnotu 7 mmol/mol, u placeba této hodnoty kompenzace dosáhlo 12 procent nemocných. Intenzifikovaný režim byl superiorní i při hodnocení glykémie nalačno, postprandiální glykémie a změn tělesné hmotnosti. Výskyt nežádoucích účinků byl v obou skupinách srovnatelný, riziko hypoglykémie bylo minimální.

Léčba s efektem nižšího rizika vzniku diabetu

Využít takovou trojkombinaci je v souladu se současnými guidelines. Například doporučení ADA a Americké asociace klinických endokrinologů doporučuje přidat třetí, neinzulinové antidiabetikum do kombinace, kde předchozí terapie dvěma léčivy nevedla k dostatečné kompenzaci diabetu. Intenzifikovaná léčba má být pak zahájena co nejdříve, jelikož prodleva v jinak neúspěšné léčbě vede k dlouhodobé hyperglykémii, a tím i ke komplikacím na makrovaskulární i mikrovaskulární úrovni.

Komplementární účinek kombinace dapagliflozinu s dalším antidiabetikem může být podle všeho využit ještě před rozvojem diabetu. Na letošním ADA to naznačila studie druhé fáze, podle které dapagliflozin podávaný současně s GLP‑1 analogem exenatidem snižuje tělesnou hmotnost a zlepšuje toleranci glukózy u obézních pacientů bez diabetu. V této dvojitě zaslepené studii autoři hodnotili efekt kombinace dapagliflozinu a exenatidu na tělesnou hmostnost, glukózovou toleranci a poměr tukové tkáně u jedinců s BMI v rozmezí 30 až 45 kg/m². Průměrná tělesná hmotnost v tomto souboru byla 105 kg. Osoby zařazené do studie po dobu 24 týdnů dostávaly buď dapagliflozin 10 mg jednou denně spolu s 2 mg exenatidu jednou týdně (n = 25), nebo placebo ve stejné lékové formě a četnosti podání (n = 25). Jedinci léčení kombinací snížili svou hmotnost o 4,1 kg. Celkem 41 procent z nich redukovalo svou hmotnost o pět procent a více, v kontrolní větvi se to podařilo jen pěti procentům osob. Snížení hmotnosti z větší části připadalo na adipózní tkáň, množství netukové tkáně léčbou ovlivněno nebylo. Glykovaný hemoglobin, glykémie nalačno a postprandiální glykémie rovněž poklesly více u kombinace než u placeba. Nauzea byla častější ve skupině s aktivní léčbou (28 vs. 12 procent), výskyt ostatních nežádoucích účinků byl v obou ramenech srovnatelný. Podle autorů se tento efekt léčby může transformovat do pozdějšího nižšího rizika vzniku diabetu.

MĚLI BYSTE VĚDĚT...

Jak glifloziny fungují Za normálních okolností je glukóza filtrována v ledvinách v proximálním tubulu z primární moče zpět do oběhu a definitivní moč žádnou glukózu neobsahuje – takto je reabsorbováno zhruba 180 g glukózy denně. Tento mechanismus je založen na transportu molekuly glukózy proti koncentračnímu gradientu prostřednictvím přenašečové molekuly. Z devadesáti procent jsou za reabsorpci glukózy z primární moče zodpovědné sodíkoglukózové transportéry typu 2 – SGLT‑2‚ jež se nacházejí v proximálním tubulu. Pokud jsou tyto transportéry terapeuticky zablokovány, dochází k inhibici zpětné resorpce glukózy v ledvinách, což způsobuje řízenou glykosurii. Inhibice SGLT‑2 prostřednictvím gliflozinů způsobuje ztrátu asi 70 g glukózy denně, tedy ekvivalentu energetické hodnoty téměř 300 kcal. To pak vede nejen ke snížení glykovaného hemoglobinu, ale i úbytku tělesné hmotnosti a poklesu krevního tlaku. Při podávání gliflozinů bylo dále zaznamenáno snížení koncentrace močové kyseliny a zvýšení koncentrace HDL. Recentní data naznačují, že SGLT‑2 inhibitory zvyšují inzulinovou senzitivitu a zlepšuje u diabetiků funkci β‑buněk. Na podkladě diabetu dochází v ledvinách k rozvoji zánětu, a to pro zvýšenou tvorbu reaktivních kyslíkových radikálů, aktivaci proteinkinázy C v signální dráze zánětu a C reaktivního proteinu jako jeho citlivého markeru apod. Glifloziny podle všeho inhibují oxidativní stres a v konečném důsledku působí protizánětlivě.

Mohlo by se namítat, že využití tohoto mechanismu jde proti fyziologickému nastavení organismu. U diabetiků je ale exprese SGLT‑2 vystupňována, glifloziny tedy blokují něco, co je oproti fyziologickému stavu zvýšeno. Jako určitý model zde může fungovat vzácné genetické onemocnění – familiární renální glykosurie, způsobené mutací genu SLC5A2 kódujícího transportér SGLT‑2. Jeho jediným symptomem je perzistující glykosurie, ale jinak se neobjevují žádné jiné komplikace. Familiární renální glykosurii někteří autoři ani nepovažují za nemoc, ale za variantu fenotypu, a to z toho důvodu, že tento stav ve většině případů nemá jiné symptomy než právě a jen glykosurii. Nejcharakterističtějším nežádoucím účinkem léčby glifloziny jsou genitální infekce, ty však zpravidla bývají dobře léčitelné a nejeví sklon k rekurenci

Zdroj: Medical Tribune