Glatiramer acetát třikrát týdně: Jen dobré dny se počítají

Pacienti s roztroušenou sklerózou (RS) léčení glatiramer acetátem (GA) dostali na sklonku léta 2015 příjemný dárek: Copaxone 40 mg/ml, který se aplikuje jen třikrát týdně. Více než polovina injekcí (60 procent) jim tedy odpadne a klinické studie svědčí pro stejnou účinnost této formy glatiramer acetátu jako u „klasického“, denního GA (20 mg/ml). Naopak nežádoucích kožních reakcí je méně, což bylo v klinických studiích také prokázáno. Vítání nového GA 40 mg/ml proběhlo na semináři pro odborníky, který organizovala společnost Teva uprostřed září 2015 ve středočeských Kozovazech.

Symbolem nového Copaxone jsou červené holínky, s nimiž (jako s GA) se pacienti mohou vydat na túru životem, a to i přes nepřízeň (nejen) počasí. „Je to o těch dobrých dnech, ne o těch ztracených,“ zní výstižné motto provázející uvádění tohoto přípravku na český trh. Červené holínky stály i pod projekčním plátnem v sále penzionu Lony. Před nimi se střídaly lékařky, které mají s GA letité zkušenosti. Primářka Marta Váchová (RS centrum Teplice) dokonce pohovořila o zkušenostech s GA 40 mg/ml, protože její pacienti byli zařazeni do klinické studie. S účastníky semináře se podělila o tři ilustrativní kasuistiky.

Úvod a přivítání účastníků však patřily Ing. Šárce Svobodové, která se ve společnosti Teva již déle než čtyři roky stará o všechny aktivity kolem Copaxone, a to včetně zajištění pacienty oceňovaného programu podpory RS Kompas.

Co všechno nyní víme o GA

První přednášející MUDr. Eva Meluzínová, vedoucí centra pro diagnostiku a léčbu demyelinizačních onemocnění FN Motol, dostala nelehké zadání: seznámit lékaře s přípravkem, který již dobře ze své denní praxe znají: s glatiramer acetátem. Zaměřila se tedy na některé teoretické poznatky. GA je směsí čtyř polypeptidů, která tvoří složitý komplex a obsahuje aminokyseliny vyskytující se přirozeně v lidském těle: alanin, lysin, tyrosin a glutamát.

Výlet do minulosti

GA byl vyvíjen v 60. letech minulého století ve Weizmannově institutu věd v izraelském městě Rechovot. Koncem šedesátých let minulého století byl objeven Kopolymer‑1 (později přejmenovaný na GA). Původním záměrem objevitelů však bylo vyvinout látku, která by umožnila navodit experimentální autoimunitní encefalomyelitidu (EAE). Autoři (prof. Ruth Arnon, prof. Michael Sela a spolupracovníci) však překvapivě zjistili, že tato směs aminokyselin vyrobená velmi sofistikovaným postupem rozvoj EAE nepodporuje, ale naopak blokuje (1971). V roce 1977 byla zahájena první klinická studie na Hebrejské univerzitě v Jeruzalémě. V roce 1985 byly na světě první výsledky klinických studií a teprve v roce 1997 byl GA uveden na trh v USA; v Evropě se GA dostal na trh v roce 2001.

Ve svých počátcích nebyl GA „user‑friendly“. Šlo o zmrzlý lyofilizovaný produkt, který vyžadoval náročnou přípravu před podáním tradiční každodenní injekce. V roce 2002 byly již dostupné i předplněné stříkačky, čímž se aplikace velmi usnadnila. Ve stejném roce se stal druhým nejčastěji používaným lékem v terapii roztroušené sklerózy v USA. V roce 2008 se stal glatiramer acetát vedoucím přípravkem na trhu produktů pro léčbu RS. Dnešní GA již není mražený produkt se složitou přípravou a nutností skladování v mrazničce. „Dokonce jej naši pacienti mohou na dovolené a při cestování po dobu čtyř týdnů uchovávat v pokojové teplotě,“ řekla Eva Meluzínová. Optimální však je skladování GA v chladničce.

Jak GA funguje

Mechanismus působení GA je imunomodulační. GA napomáhá přeměně agresivních Th1 lymfocytů na imunoregulační Th2 lymfocyty, které přestupují hematoencefalickou bariéru a v centrálním nervovém systému produkují protizánětlivé cytokiny a neurotrofní faktory. Tím GA tlumí zánět, ochraňuje axony a přispívá k reparaci poškozených neuronů. „Pacienty je nutno upozornit, že efekt léčby GA se objeví až po několika týdnech; pokud se v prvních třech měsících objeví ataka, neznamená to, že lék nefunguje, ale že zatím nedošlo k očekávanému vzestupu Th2 lymfocytů,“ uvedla Eva Meluzínová.

Za téměř dvacet let jeho přítomnosti na trhu bylo glatiramer acetátem odléčeno více než dva miliony pacientoroků.

Bezpečný i snášenlivý

Účinnost a bezpečnost GA byla prokázána v klinických studiích, v některých srovnávacích studiích vůči ostatním lékům první volby ze skupiny interferonů beta, bezpečnost byla dále potvrzena v observačních klinických studiích v průběhu dvou desetiletí. Oproti placebu snižuje roční výskyt relapsů o více než 30 procent, nejsou u něj popsány závažné nežádoucí účinky a nevykazuje lékové interakce. GA neindukuje tvorbu neutralizačních protilátek. V séru pacientů se protilátky vyskytnou, ale nemají neutralizační charakter, takže nesnižují účinnost léčby GA.

„Nežádoucí účinky GA jsou málo časté a spíše nepříjemné než nebezpečné. V první řadě jde o kožní lipoatrofii, která může v určitých případech vést až k ukončení terapie především u žen. Systémové reakce jsou vzácné a většinou dobře reagují na podání antihistaminik. U nepatrného zlomku pacientů jsme ukončili léčbu pro kožní alergické reakce,“ řekla dr. Meluzínová. Extrémně vzácně se může vyskytnout kožní nekróza.

Nyní jen třikrát týdně

Nová formule GA 40 mg/ml se v podstatě neliší od té již dobře známé. Jediný rozdíl je v obsahu účinné látky (40 mg GA). Množství manitolu, ve kterém je účinná látka rozpuštěna, je shodné (1 ml) s původním GA 20 mg. Expozice pacienta manitolu, tedy látce, která vyvolává kožní nežádoucí účinky, je nižší za určité období, např. týden, než u původního GA 20 mg.

Potvrzená účinnost a bezpečnost

V první klinické dvanáctiměsíční, zaslepené studii FORTE byl porovnáván GA 40 mg/ml vs. GA 20 mg/ml. Oba přípravky byly aplikovány denně. Primárním cílem byla četnost potvrzených relapsů za sledované období, ale sledovaly se také parametry magnetické rezonance (kumulativní počet gadolinium enhancujících lézí a počet nových T2 lézí, postupující atrofie mozku) a doba do prvního relapsu. Výsledkem bylo zjištění, že oba přípravky stejně ovlivňují průběh nemoci a oba jsou dobře snášeny. Následovala studie GALA, která probíhala v sedmnácti zemích (142 centrech). Porovnávala GA 40 mg/ml v režimu třikrát týdně oproti placebu. Účastnilo se jí 1 404 pacientů, což z ní činí největší studii, která byla s GA provedena. Výsledky svědčí o tom, že GA 40 mg/ml je minimálně stejně účinný ve snižování ročního výskytu relapsů jako GA 20 mg/ml v předchozích studiích (relaps rate byl u GA 40 mg/ml o 34 procent nižší než v placebové skupině). Kumulativní počet gadolinium vychytávajících lézí byl o 45 procent nižší a počet nových či zvětšujících se lézí v T2 váženém obraze byl o 35 procent nižší u pacientů ve skupině s léčbou GA oproti skupině s placebem. Ve studii se vyskytly pouze očekávané nežádoucí účinky GA.

Současně probíhala v USA studie GLACIER, která měla porovnat bezpečnost a snášenlivost GA 40 mg/ml v režimu třikrát týdně vs. GA 20 mg/ml denně. Tato studie trvala čtyři měsíce a účastnilo se jí 209 nemocných. Do studie vstupovali nemocní po šestiměsíční terapii GA 20 mg/ml, po randomizaci došlo k rozdělení do skupin. Primárním cílem bylo hodnocení nežádoucích účinků. Ve skupině GA 40 mg třikrát týdně byl výskyt nežádoucích účinků redukován na polovinu a došlo dokonce k šedesátiprocentní redukci středních a závažných reakcí v místě vpichu. Pacienti této skupiny vyjadřovali vysokou spokojenost a přáli si u této léčby zůstat.

Komu GA doporučit?

Vhodný pacient pro léčbu GA 40 mg/ml v režimu třikrát týdně v roce 2015:

| nemocný po splnění podmínek úhradové vyhlášky pro léčbu přípravky první linie, a to včetně klinicky izolovaného syndromu (CIS)

| muž (ženy jsou náchylnější k rozvoji lipoatrofie)

| žena plánující těhotenství (GA není teratogenní, má FDA kategorizaci B jako jediný z DMD léků na RS)

| pacient s neutralizačními protilátkami při léčbě interferony beta, který je klinicky stabilizován

| anamnéza infekční nebo polékové hepatopatie

| anamnéza autoimunitní tyreoiditidy

| anamnéza deprese

| psoriáza

„Glatiramer 40 mg/ml třikrát týdně může snížit výskyt nežádoucích kožních projevů, prodloužit dobu adherence k léčbě roztroušené sklerózy, což má pro nás i naše pacienty veliký význam,“ uzavřela prezentaci MUDr. Eva Meluzínová.

Čeští pacienti ze studie GALA

Primářka MUDr. Marta Vachová (neurologické oddělení nemocnice Teplice) uvedla své vystoupení tím, že její pacienti se již několik měsíců ptají na to, kdy bude „Copaxone třikrát týdně“ konečně v Česku dostupný! Tato možnost vzbudila velký zájem i mezi nemocnými, protože o 60 procent méně injekcí a adekvátně méně lokálních reakcí jsou dobré důvody, proč zůstat u léčby GA.

Pacienti primářky Vachové byli zařazeni do studie GALA, o níž hovořila i dr. Meluzínová. Šlo o mezinárodní, multicentrickou, randomizovanou studii u pacientů s remitentní‑relabující RS (RR RS), v níž došlo k porovnání účinku, bezpečnosti a snášenlivosti injekčního glatiramer acetátu (GA) 40 mg/ml podávaného třikrát týdně podkožně proti placebu v dvojitě zaslepené, placebem kontrolované dvanáctiměsíční studii fáze III, po níž následuje dlouhodobá extenze léčby GA 40 mg/ml.

Do studie byli zařazeni nemocní s RR RS (podle McDonalda) ve věku 18–55 let, s EDSS 0–5,5, kteří prodělali alespoň jeden relaps v posledních dvanácti měsících nebo dva za posledních 24 měsíců, případně relaps v uplynulých 12 až 24 měsících s gadolinium vychytávajícími lézemi na magnetické rezonanci v posledních dvanácti měsících.

Do studie GALA nebyli zařazeni nemocní s vážnými doprovodnými onemocněními, na interferonech nebo na intravenózní léčbě imunoglobuliny (IVIG) v posledních dvou měsících, s chronickou kortikoterapií a/nebo imunosupresivní léčbou v posledních šesti měsících, s předchozím užíváním GA či monoklonálních látek, s alergií na gadolinium či manitol a neschopností absolvovat magnetickou rezonanci.

Celkem 900 nemocných bylo randomizováno k léčbě GA 40 mg/ml třikrát týdně a zhruba 450 nemocných k užívání placeba (manitol ve vodě). Po dobu studie proběhlo u sledovaných sedm kontrol a následně byli všichni léčeni GA 40 mg/ml třikrát týdně. V současnosti probíhá další sledování všech účastníků studie v půlročních intervalech.

V období září 2010 až březen 2011 bylo zařazeno celkem deset českých pacientů (sedm žen a tři muži) ve věku 19–55 let (průměr 31,5 roku) s trváním nemoci 1–17 let (průměr 7,2 roku). Průměrné EDSS při zařazení bylo 2,15 (1,5–4,0), přičemž průměrné EDSS při poslední kontrole (po pěti letech léčby) činilo skvělých 2,45 (1,5–4). Roční relaps rate při zařazení do studie činil 1, za celou dobu sledování (tj. pět let) se objevilo celkem deset atak u všech sledovaných nemocných (0–3), což odpovídá ročnímu relaps rate 0,2.

Kasuistika I

Žena, ekonomka (narozena 1983) s hepatopatií po pulsu Solu‑Medrolu a nevýznamnou rodinnou anamnézou. V roce 2004 se objevila porucha vědomí s epileptickým paroxysmem. Vzhledem k nálezu na MR a v likvoru byl případ uzavřen jako RS a nasazen Imuran (25 mg 2× denně) do 4. 3. 2010. V lednu 2010 se objevila druhá ataka (dysestezie a hypestezie pravé dolní končetiny a pravé poloviny obličeje), byla zaléčena 3 g Solu‑Medrolu intravenózně a byly provedeny kontrolní MRI a lumbální punkce s nálezy: dvě nová ložiska subkortikálně, následně nález aktivní léze. V likvoru bylo přítomno 10 až 11 oligoklonálních pásů, což svědčí pro jistou diagnózu RS (podle Mc‑ Donalda typ I).

V září 2010 byla zařazena do studie GALA a léčba byla zahájena v říjnu 2010 při EDSS 2,0. Pacientka užívá antiepileptickou terapii (Keppra), antikoncepci a hepatoprotektiva (Essentiale forte do začátku terapie GA). Při léčbě GA je pacientka bez nežádoucích účinků a lokálních reakcí. V dubnu 2014 přichází ataka (levostranná hemiparéza, EDSS progreduje na 3,5), zaléčena tedy 4 g Solu‑Medrolu. V průběhu dalších týdnů dochází k úpravě stavu (EDSS opět 2,0). V červnu 2015 se objevuje další lehká ataka (dysestezie levé horní končetiny a trupu v úrovni Th6, EDSS 2,5), aplikováno 3 g Solu‑Medrolu intravenózně a v průběhu dvou týdnů dochází k úpravě stavu, která trvá doposud (EDSS 2,0). Po pulsu kortikoidů došlo jen ke zvýšení jaterních testů.

Kasuistika II

Žena, recepční (narozena 1971), s hypertenzí od roku 1999, kouří 20 cigaret denně. Její syn prodělal idiopatickou trombocytopenii.

Retrobulbární neuritida se objevila jako první příznak v roce 2001, avšak dále bez terapie. Zjara 2007 pociťuje nemocná hypestezii a dysestezii levé horní končetiny, která je následována spasticitou. Tehdy dostává 2× 0,25 g Solu‑Medrolu a je zahájena chronická kortikoterapie, která trvá do ledna 2009. Od té doby je bez terapie, až se v prosinci 2009 dostavuje parestezie pravé dolní končetiny. Dostává vitamin B. Do této doby pacientka prodělala tři ataky. Podle McDonalda jde o jistou RS – MRI mozku a krční páteře: T2 léze v míše i v mozku supratentoriálně, evokované potenciály: 12/09, vizuální evokované potenciály: demyelinizované léze retrobulbárně oboustranně.

V listopadu 2010 byla pacientka zařazena do studie GALA při EDSS 2,0. Konkomitantní farmakoterapie: Algifen neo jako úlevová terapie, Prenessa (od 2. 9. 2010), Mirena (nitroděložní antikoncepční systém). Léčbu GA snáší bez nežádoucích účinků a místních reakcí. V dubnu 2013 se u nemocné objevuje tyreopatie (Letrox 50 mikrogramů) a v listopadu 2013 astma (Buventol 100 mikrogramů jako úlevová léčba). Po celou dobu studie tato nemocná neprodělala žádnou ataku a EDSS zůstává na 2,0.

Kasuistika III

Muž, truhlář (narozen 1971), od roku 1999 léčen pro hypertenzi; rodinná anamnéza je nevýznamná.

Koncem ledna 2006 prodělal CIS (míšní léze v oblasti Th7), léčen Prednisonem (perorálně). V červenci téhož roku se objevuje druhá ataka (pravostranná hemiparéza a hemihypestezie), zůstává bez terapie. V dubnu 2007 pro progresi na MRI nasazen Imuran a kortikoidy, které pacient užíval do prosince 2009. Další ataka se dostavila v říjnu 2010 (spastická paraparéza), byla léčena Solu‑Medrolem (4 g i.v.).

U nemocného byly zaznamenány tři ataky za poslední rok.

Z vyšetření: MRI mozku (únor 2006): nalezena ložiska hyperintenzity; MRI mozku (březen 2007): čtyři nová hypersignální ložiska; lumbální punkce (2006): 20 oligoklonálních pásů.

V únoru 2011 došlo k vyšetření před zařazením do studie GALA a v březnu 2011 zahájena terapie při EDSS 2,0.

Pacient nyní kromě GA užívá Viregyt, Vigantol, Vasocardin. Léčbu GA snáší bez nežádoucích účinků a lokálních reakcí. Prodělal jen sportovní úraz levého kolene. V průběhu studie se objevily dvě ataky (březen 2012 a květen 2014), EDSS přetrvává na 2,5. V současnosti pacient řeší budoucí rodičovství.

Závěrem primářka Marta Vachová zdůraznila, že terapie GA 40 mg/ml v režimu třikrát týdně je bezpečná, efektivní a velmi dobře tolerovaná. Všech deset pacientů na pětileté léčbě je bez progrese a s minimálním počtem atak, bez lokálních reakcí, bez celkové reakce po aplikaci, bez chronické lipoatrofie.

ČLÁNEK JE PODPOŘEN EDUKAČNÍM GRANTEM SPOLEČNOSTI TEVA

Zdroj: