Genová terapie nadějí pro děti s metachromatickou leukodystrofií

„Troufám si říci, že žádný dětský neurolog v Česku nemá prázdnou ambulanci. Bylo by skvělé, pokud by se nám i nadále podařilo zachovat počet lékařů naší specializace okolo 140. Nemůžu ale říci, že bychom měli úplný přetlak zájemců. Víme přitom, že v příštích pěti letech bychom potřebovali vychovat šedesát odborníků, abychom zachovali alespoň současný stav,“ říká MUDr. Klára Brožová, primářka Oddělení dětské neurologie Fakultní Thomayerovy nemocnice v Praze a místopředsedkyně Společnosti dětské neurologie ČLS JEP. Ve své praxi se dlouhodobě věnuje leukodystrofiím a jiným vzácným neurologickým onemocněním. Jako první v ČR také pomohla zajistit genovou terapii pro děti s metachromatickou leukodystrofií, které díky přeshraniční spolupráci tuto léčbu nedávno podstoupily v italském Miláně a mají šanci na lepší život.

Metachromatická leukodystrofie (MLD) je autozomálně recesivní dědičná porucha lysozomálního střádání, která způsobuje deficit arylsulfatázy A (ARSA), enzymu štěpícího sulfatidy. Dochází tak k jejich akumulaci v lysozomech buněk tvořících myelin v centrálním i periferním nervovém systému a v menší míře i v lysozomech buněk jiných orgánů. To se projevuje progresivní demyelinizací s velkou variabilitou klinického nástupu a závažnosti onemocnění.

V roce 2020 schválila European Medicines Agency použití genové terapie pomocí atidarsagen autotemcelu (Libmeldy) k léčbě MLD charakterizované bialelickými mutacemi v genu pro ARSA, a to u dětí s pozdně infantilní, respektive časně juvenilní formou bez klinických projevů nemoci nebo u dětí s časně juvenilní formou a časnými klinickými projevy, které jsou schopny samostatné chůze a dosud u nich nedošlo k poklesu kognitivních funkcí. Libmeldy je přípravek na bázi geneticky modifikovaných autologních buněk obohacených o populaci CD34+, která obsahuje hematopoetické kmenové a progenitorové buňky transdukované ex vivo pomocí lentivirového vektoru, jenž exprimuje gen pro ARSA. Tuto terapii, která při včasném podání může zastavit progresi MLD, v Evropě zajištuje jen několik málo kvalifikovaných léčebných center, nejdelší zkušenosti přitom mají v milánské nemocnici I.R.C.C.S. Ospedale San Raffaele.

• Pojďme se vrátit k sourozencům s MLD, kteří jako první z ČR podstoupili autologní transplantaci geneticky modifikovaných kmenových buněk. Jak u nich léčba proběhla, jak se vyvíjí?

Připomněla bych, že se jedná o desetiletého chlapce a osmiletou dívku, kteří měli mírné klinické příznaky MLD před sedmým rokem věku. Obě děti už mají za sebou chemoterapie, odběr kmenových hematopoetických buněk a následně genovou terapii, tedy transplantaci vlastních kmenových buněk, které byly upraveny tak, aby obsahovaly fungující kopie genu kódujícího enzym ARSA. Celý proces léčby – včetně všech potřebných vyšetření a poměrně dlouhé hospitalizace – oba sourozenci absolvovali v milánském centru, zvládli ji dobře a neurologicky se nezhoršili.

Poté museli docházet ještě několik týdnů na ambulantní kontroly přímo v Miláně, přičemž chlapec, který podstoupil transplantaci v květnu, už je zpátky v Česku, a dívenka, která podstoupila transplantaci v červenci, se bude vracet začátkem října. Na naše oddělní budou dále dojíždět na pravidelné kontroly, zpočátku po třech měsících, v plánu je i sledování výsledků terapie milánským pracovištěm. Efekt léčby, to znamená aktivita enzymu ARSA, bude nabíhat postupně, nicméně mnohem rychleji, než by tomu bylo v případě alogenní transplantace. Takže někdy na podzim nebo koncem roku bychom mohli vědět víc o dalším průběhu MLD, ale už nyní víme, že u chlapce se tři měsíce po léčbě aktivita enzymu kompletně upravila.

• Kdy a jak se na onemocnění MLD u těchto dětí přišlo?

Jsem ráda, že u obou sourozenců byla diagnóza stanovena relativně včas, kdy byli jen lehce symptomatičtí, byli schopni samostatné chůze a nedošlo u nich k poklesu kognitivních funkcí. To znamená, že mohli být kandidáty na genovou terapii, díky níž mají šanci na život. U chlapce se nemoc začala projevovat jemnými kognitivními poruchami, s čímž souvisely drobné potíže ve škole, zhoršení prospěchu a nesoustředění, před devátým rokem života už měl jasné oslabení motorických funkcí jedné dolní končetiny. Kolegové ve FN Brno, kde dělali první vyšetření, zjistili, že se jedná o polyneuropatii a že by mohla být geneticky podmíněná. Nastala tudíž analýza velkého panelu genů, jejichž mutace souvisejí s polyneuropatiemi. Přibližně po roce, na začátku prosince 2022, bylo identifikováno, že se jedná o mutaci genu pro ARSA, tj. o MLD.

Po konzultaci s brněnským pracovištěm se chlapec následně dostal do mé péče. Nejprve probíhala intenzivní komunikace s centrem v Miláně, zda by byli ochotni poskytnout genovou terapii pacientovi z Česka. Museli pro něj vytvořit plán léčby a udělat kalkulaci celkových nákladů na zdravotní péči, která se pohybovala okolo 3 milionů eur. S touto informací jsme pak vyrazili vyjednávat na zdravotní pojišťovnu. V mezičase jsme čekali na výsledky genetických testů rodičů, přičemž se ukázalo, že oba jsou přenašeči mutace genu pro ARSA. Dále jsme proto indikovali genetické vyšetření i u jejich dcery, která už měla polyp žlučníku a drobné koordinační nedostatky. Bohužel, diagnóza MLD se potvrdila i u ní.

• Dá se říci, co bylo vůbec nejnáročnější z celého toho procesu?

Asi pro všechny bylo hodně vypjaté zhruba čtyřtýdenní čekání na rozhodnutí pojišťovny, zda uhradí léčbu pro chlapce – a to s vědomím, že pokud ano, bude ji s 25% pravděpodobností čekat také úhrada léčby u jeho sestry, což se nakonec potvrdilo. Musím říci, že zdravotní pojišťovna se zachovala skvěle, vše se podařilo vyřídit relativně rychle, aby obě děti mohly genovou terapii zahájit, co nejdříve to bude možné.

Nicméně jsem věděla, že to nejtěžší mají rodiče teprve před sebou. Tedy několik měsíců s náročnou léčbou v cizím prostředí. Jinými slovy jsem je připravovala na to, že teď se sice mají špatně, ale další měsíce se budou mít ještě hůř. Dohromady půl roku tak musela rodina strávit v Itálii, kde se o ně naštěstí skvěle postarali. Místní léčebné centrum má dobře fungující program pro cizince, výborný podpůrný tým a také nadaci, která pomáhá financovat část nákladů. České zdravotní pojišťovny totiž mohou hradit jen zdravotní služby, nikoli služby sociální, jako jsou ubytování, stravování, doprava… Už od začátku jsme proto řešili i tento aspekt a pomáhali jsme rodině shánět finanční dary.

• Bylo něco, co vás překvapilo – ať už z hlediska medicínského, nebo organizačního?

Musím přiznat, že jsem si skutečně rozšířila své profesní obzory. Ze strany italských kolegů totiž vzešla otázka zachování fertility sourozenců. Mně osobně by nikdy dříve nenapadlo u pacienta s juvenilní MLD přemýšlet o tom, že by mohl mít do budoucna děti. U chlapce jsme se rozhodli – vzhledem k nutnosti co nejrychlejšího zahájení terapie –, že touto cestou nepůjdeme, u dívenky jsme do toho ale šli. Ačkoli je ještě v prepubertálním věku, podařilo se jí odebrat a zamrazit ovariální tkáň, což umožní zachování její budoucí plodnosti. Velmi nám v tom pomohli kolegové z FN Motol, kde se touto problematikou zabývají v jednom vědeckém projektu. Bylo to pro mě opravdu úžasné zjištění.

• Máte představu, kolik lidí s MLD v Česku vlastně žije?

Víme, že se rodí zhruba jeden člověk za jeden až dva roky. Dohromady tak může být v Česku okolo deseti jedinců s MLD, většina z nich zatím nediagnostikovaných. Diagnostikovaní pacienti jsou obvykle sledováni na Klinice pediatrie a dědičných poruch metabolismu 1. LF UK a VFN, kde dlouhodobě řeší lysozomální střádavá onemocnění. S tímto pracovištěm úzce spolupracuji a s jeho přednostou, profesorem Tomášem Honzíkem, jsme se domluvili, že si oba zmíněné sourozence, kteří byli vhodní ke genové terapii, nakonec ponechám ve své péči, protože s tímto typem léčby nikdo v republice neměl žádné zkušenosti. Letos se však objevil ještě jeden nový pacient s pozdní juvenilní formou MLD, nicméně už osmnáctiletý a v těžkém stavu, u něhož byla diagnóza bohužel stanovena pozdě.

• Existují kromě genové terapie ještě jiné možnosti léčby MLD?

Pokud pomineme paliativní a podpůrnou terapii, tak jich moc není. Obecně je totiž problémem distribuce účinné látky v mozkové tkáni. To znamená, že když se lék podá do komorového systému, dostane se jen do části mozku – tímto způsobem se například léčí neuronální ceroid lipofuscinóza. Enzymatická terapie tedy neměla u MLD zase tak skvělý efekt, takže genová terapie představuje pro takto nemocné opravdu elegantní řešení, zajišťující výrazně lepší distribuci a funkci enzymu ARSA. V porovnání s alogenní transplantací krvetvorných kmenových buněk autologní transplantace nejen zpomaluje demyelinizaci mozku, rozvoj spasticity či kognitivního deficitu, ale zároveň příznivě ovlivňuje i periferní složku. Nicméně i přesto mají někteří pacienti motorické potíže v důsledku polyneuropatie.

• Kam až se genová terapie v neurologii může dostat? A bude na její financování?

V Česku máme samozřejmě největší zkušenosti s léčbou nemocných se spinální muskuloskeletální atrofií. V současnosti je však pro vzácné nemoci připraveno minimálně dvacet nových léků z oblasti genové a gen modifikující terapie, velká část z nich právě pro neurologická onemocnění – například probíhají studie u pacientů s Angelmanovým syndromem a Alexandrovou nemocí. Existuje možnost pro opravdu „ultra rare“ choroby, které má v celém světě jen pár jednotek lidí, vytvořit gen modifikující terapii na míru. Začalo to v USA, ale v rámci Evropy tuto léčbu poskytují v rámci výzkumu již i v Nizozemsku.

A zda budeme mít na financování genové terapie, na to není snadné odpovědět. Rozhodnutí o financování tohoto typu léčby musí být komplexní a měli by se na něm podílet nejen lékaři, ale i etici, ekonomové a v neposlední řadě politici. Například u MLD by měl být správný postup z hlediska lékaře takový, že bude zaveden novorozenecký screening, aby děti dostávaly genovou terapii ještě jako asymptomatické, kdy mají největší šanci na vyléčení. Novorozenecký screening ovšem může fungovat jen za té podmínky, že bude současně příslib úhrady genové léčby v určitém režimu.

• Věnujete se na oddělení i jiným vzácným neurologickým onemocněním?

Naše oddělení bylo od ledna 2022 zařazeno do evropské sítě pro vzácná neurologická onemocnění, ERN‑RDN. Děti s těmito chorobami tvoří významnou část našich pacientů, přičemž platí, že jednotlivé diagnózy jsou vzácné a že vzácných nemocí je obecně mnoho. Příznaky u těchto dětí mohou být různé – nejčastěji se jedná o vývojové opoždění, epilepsii a poruchy hybnosti. Onemocnění mohou být stacionární, ale mohou se zhoršovat i v čase. Proto je zásadní rychlá diagnostika a určení strategie léčby a prognózy. Na našem oddělení léčíme pacienty v celém rozsahu dětské neurologie, zvláště se ale specializujeme na leu­ko­dys­tro­fie, epilepsie a extrapyramidová onemocnění.

• Mimochodem, proč jste si jako svou profesní dráhu nakonec zvolila právě dětskou neurologii?

Po absolvování medicíny jsem si byla jistá, že nebudu dělat dětské lékařství. Po skončení studií na 1. LF UK jsem se rozhodla pro neurologii a nastoupila jsem do FN Královské Vinohrady, kde jsem se věnovala hlavně problematice epilepsií. Zhruba po deseti letech jsem od tehdejšího šéfa oddělení dětské neurologie ve Fakultní Thomayerově nemocnici, primáře Jana Hadače, dostala nabídku, která se zkrátka neodmítá. Nakonec jsem ji opravdu přijala a od té doby nelituji.

• Byl přechod od léčby dospělých k dětem velkou změnou?

Byl. Zpočátku jsem měla obavy, jak budu zvládat strádání dětských pacientů, zjistila jsem ale, že vlastně nejvíce trpí, zcela pochopitelně, jejich rodiče. Děti trpí, když je jim hodně špatně, ale jakmile je jim lépe, rychle zapomínají a zase „řádí“. Za těch zhruba dvacet let jsem poznala, že dětská neurologie je obrovsky zajímavý, progresivní a pestrý obor, protože skutečně každý pacient – i s obvyklejší diagnózou – je unikátní a vyžaduje individuální přístup k managementu péče. Ať už jde o léčbu vlastního onemocnění, nebo o léčbu podpůrnou, zahrnující řešení spasticity, rehabilitaci, péči o dýchání a podobně. Zároveň se ukazuje, že je to obor, který bych neoznačila za úplně nejsnazší.

Nicméně je výhodou, že na dětské neurologii si člověk může hrát v každém věku a není středem pozornosti. Ale teď vážněji, na našem oddělení si uvědomujeme, že u dětských pacientů nestačí léčba vlastního onemocnění, ale musíme podporovat děti i celé rodiny. Součástí týmu jsou pak i psychologové, sociální pracovníci, fyzioterapeuti i herní terapeutky, kteří pomáhají dětem i rodičům nejen během hospitalizace, ale i v průběhu celé nemoci. Máme s nimi skvělé zkušenosti a spolupráce s nimi si moc vážíme.

• Co z vašeho pohledu jako místopředsedkyně odborné společnosti v současnosti hýbe světem dětské neurologie?

Z medicínského hlediska je to nepochybně zmiňovaná genová léčba, dále zaměření na co nejrychlejší diagnostiku a také na výzkum fungování mozku. Pokud se týká organizace péče a vzdělávání v ČR, dětská neurologie je naštěstí základním oborem, do kterého je možné vstoupit ihned po škole. Dětští neurologové mohou v rámci vzdělávacího programu absolvovat buď pediatrický, nebo neurologický kmen. Oba přístupy mají svá specifika, jsou v něčem výhodné, ale dětský neurolog musí nakonec sloučit obě tyto specializace do jedné. Už asi před deseti lety jsme věděli, že věkový průměr dětských neurologů dosahuje 54–55 let, dlouhodobě se proto snažíme do oboru nalákat další zájemce a vzdělávání jim zatraktivnit.

• Daří se to?

Aktuálně máme v ČR přibližně 140 dětských neurologů a víme, že během následujících pěti let bychom potřebovali vychovat dalších šedesát, abychom udrželi současný stav. Možná se to může zdát jako vysoké číslo, ale vzhledem k tomu, že dětští neurologové řeší i bolesti hlavy, specifické poruchy učení a spoustu dalších, ne úplně speciálních a spíše krátkodobých obtíží, kterých je u dětí hodně, tak mají ambulance docela zahlcené. Troufám si říci, že žádný dětský neurolog nemá prázdnou ordinaci.

Takže pokud by se nám i nadále podařilo zachovat počet lékařů naší specializace okolo 140–150, bylo by to skvělé. Snažíme se i ve spolupráci s ministerstvem zdravotnictví získat další zájemce o náš obor. Loni bylo vypsáno deset rezidenčních míst a obsazeno jich bylo bohužel jen sedm.

• Je současná síť ambulancí dětských neurologů dostatečná?

Situace je taková, že v Praze a ve větších městech už existují samostatné ambulance, v menších městech jsou dětští neurologové součástí nemocničního provozu – buď při neurologických, nebo pediatrických odděleních. Distribuce těchto odborníků ale rozhodně není ideální, existují regiony, kde dětský neurolog není vůbec nebo kde hrozí, že nebude k dispozici během roku či dvou. Příkladem je Česká Lípa a okolí a dále Písecko nebo Příbramsko. Záhy by se proto mohlo stát, že jižně od Prahy až po České Budějovice nebude dostupná péče v dětské neurologii.

• Co byste si přála, aby se do budoucna zlepšilo?

Zlepšení přichází obvykle v malých krocích… Pro začátek by tedy úplně stačilo, kdyby se podařilo vylepšit to, co jsem již zmínila – nerovnoměrná distribuce dětských neurologů.