Genetické varianty PCSK9 a HMGCR a rizika KV příhod a diabetu
Je známo, že inhibitory proprotein konvertázy subtilisin/kexinu typu 9 (PCSK9) dramaticky snižují koncentrace LDL cholesterolu, ale dosud se nevědělo, v jaké míře tento účinek ovlivňuje kardiovaskulární rizika nebo riziko vzniku diabetu.
Pro vnesení světla do této otázky se investigátoři rozhodli zkoumat údaje o 112 772 účastnících celkem čtrnácti studií, kteří byli již genotypováni. Autoři vytvořili algoritmus pro skóre počtu genetických variant PCSK9 a HMGCR, napodobujících účinek inhibitorů PCSK9 a statinů, a rozdělili účastníky do skupin podle tohoto skóre. Porovnávali efekt nižších koncentrací LDL cholesterolu mediovaný těmito genetickými variantami na kompozitní riziko pro vznik kardiovaskulárních příhod (infarkt myokardu a úmrtí na ICHS) a na riziko pro vznik diabetu.
Zjistili, že varianty PCSK9 a HMGCR byly spojeny s asi dvacetiprocentním snížením rizika kardiovaskulárních příhod na každých 0,259 mmol/l poklesu koncentrace LDL cholesterolu. Varianty obou genů byly také spojeny se zvýšením rizika vývoje diabetu: o 11 procent u polymorfismů PCSK9 a o 13 procent u polymorfismů HMGCR na každých 0,259 mmol/l poklesu koncentrace LDL cholesterolu. Zvýšené riziko diabetu bylo omezeno na pacienty se zvýšenou glykémií nalačno. Přítomnost obou typů variant měla aditivní účinky na kardiovaskulární rizika a riziko diabetu.
Karol E. Watsonová, ředitelka UCLA Barbra Streisand Women’s Heart Health Program, v komentáři shrnula, že varianty PCSK9 měly přibližně stejný vliv jako varianty HMGCR na rizika pro kardiovaskulární příhody a diabetes, v případě kombinace obou typů variant byl účinek aditivní. „Znamená tento nález, že inhibitory PCSK9 obdobně snižují výskyt kardiovaskulárních příhod? Doufáme, že určitě ano. Ale musíme si uvědomit, že genetické varianty vedou k nižší celoživotní expozici koncentracím LDL cholesterolu ve srovnání s pětiletou medikamentózní léčbou. Takže stále čekáme na výsledky farmakologických studií,“ poznamenala Watsonová.
Tato studie podle ní také naznačuje, že léčba inhibitory PCSK9 může vést u pacientů ke zvýšení výskytu diabetu. „Ale jak autoři zdůraznili, benefit ze snížení kardiovaskulárního rizika značně převyšuje negativa ze zvýšeného rizika diabetu,“ uzavřela Watsonová.
Ference BA et al. Variation in PCSK9 and HMGCR and risk of cardiovascular disease and diabetes. N Engl J Med. 2016 Dec;375(22):2144–2153. DOI: 10.1056/NEJMoa1604304
Zdroj: MT