Fixní kombinace, která zaplňuje mezeru v péči o diabetika

Fixní kombinace GLP‑1 analoga liraglutidu a ultradlouze působícího inzulinu degludek splňuje když ne všechny, tak většinu požadavků kladených na moderní antidiabetikum: udržuje pod kontrolou jak glykémii nalačno, tak glykémii postprandiální, je u ní minimální výskyt hypoglykémií a zároveň mírně snižuje tělesnou hmotnost. Nyní je tento přípravek dostupný i v České republice.

Na moderní antidiabetikum se klade celá řada požadavků: Mělo by udržovat pod kontrolou jak glykémii nalačno, tak glykémii postprandiální, neohrožovat pacienta hypoglykémií a zároveň nevést k přírůstku na hmotnosti (nebo ještě lépe hmotnost snižovat). Různé léky tyto podmínky splňují v různé míře – v praxi je tak často nutné očekávání přizpůsobit realitě. U fixní kombinace bazálního inzulinu s ultradlouhým účinkem degludeku a GLP‑1 analoga liraglutidu však vše nasvědčuje tomu, že tento kompromis není nutný – podle dat ze studií třetí fáze splňuje všechny zmíněné nároky.

Základem je v tomto případě využití synergického působení obou látek – a to pro ovlivnění jak účinnosti, tak bezpečnosti. Zatímco bazální inzulin dobře snižuje noční glykémii a glykémii nalačno, agonista receptoru GLP‑1 liraglutid snižuje především postprandiální glykémii a podle recentních dat ze studie LEADER má kardioprotektivní a nefroprotektivní účinek. Inzulin sice obecně zvyšuje tělesnou hmotnost, agonista receptoru GLP‑1 ji ale naopak snižuje. Pomalejší titrace liraglutidu ve fixní kombinaci vede k snížení výskytu nevolnosti jakožto obecně nežádoucího účinku GLP‑1 agonistů. Kombinace potom poskytuje vyšší účinnost léčby s potenciálně nižším potřebným dávkováním inzulinu a kromě toho téměř nenavyšuje riziko hypoglykémií.

Dává tedy hluboký smysl tyto dvě látky spojit do jednoho aplikačního systému. Poměr, ve kterém jsou zkombinovány v přípravku Xultophy, je zvolen tak, aby vyhovoval většině pacientů. Na jednu jednotku inzulinu degludek připadá 0,036 mg liraglutidu. Z praktického hlediska může být podstatné, že 33 dávkovacích jednotek fixní kombinace obsahuje 1,2 mg liraglutidu, tedy dávku, se kterou jsou čeští diabetologové zvyklí pracovat.

Česká republika je nyní mezi prvními zeměmi, kde tato fixní kombinace vstupuje na trh – diabetologové ji mohou předepisovat od listopadu. Při této příležitosti pořádala společnost Novo Nordisk sympozium, které mělo s tímto novým konceptem léčby seznámit odbornou veřejnost.

Úlohy moderátora setkání se ujal prof. MUDr. Milan Kvapil, CSc., přednosta Interní kliniky 2. LF UK a FN Motol: „Tato fixní kombinace představuje skutečně přelomový přípravek. Taková změna se neděje každý rok, podle mého názoru jde o posun významem srovnatelný se studií UKPDS nebo nástupem inkretinové léčby,“ řekl na samém začátku odborného programu.

Sympozium otevřelo sdělení prof. MUDr. Terezie Pelikánové, DrSc., přednostky Centra diabetologie IKEM, o současných možnostech a limitech léčby diabetu 2. typu. „Naším cílem není jen normalizovat glykémii, ale prodloužit nemocnému život a snižovat jeho kardiovaskulární morbiditu. Měli bychom toho dosáhnout bez nežádoucích účinků – v této souvislosti hovoříme především o hmotnostním přírůstku a hypoglykémii,“ řekla prof. Pelikánová.

Toto úsilí je ale komplikováno celou řadou překážek – a jednou z nejobtížněji překonatelných je nízká adherence k léčbě. „Adherence je klíčová nejen z důvodu kompenzace diabetu a kontroly jednotlivých rizikových faktorů, ale i z hlediska dosažení dlouhodobých cílů. To se odráží i v penězích, nespolupracující pacient je dražší – a to až o polovinu. Je to logické, pokud nemocný spolupracuje, ušetříme peníze za léčbu komplikací.“

Adherence k léčbě je obecně nízká, u inzulinoterapie je horší než u perorálních antidiabetik. Dodržování léčby, tak jako kdekoli jinde v medicíně, závisí na složitosti režimu. „Čím složitější režim, tím méně jej pacient dodržuje. Méně denních dávek jednoznačně znamená lepší adherenci.“

Léčba inzulinem je přitom v praxi až příliš často oddalována. Přitom asi třicet procent pacientů na bazálním inzulinu nedosahuje žádoucí kompenzace s glykovaným hemoglobinem pod 53 mmol/mol. Svou roli zde hraje i určitá inercie lékařů. V této souvislosti zmínila prof. Pelikánová analýzu dat britského registru, která sledovala vývoj terapie inzulinem po dobu tří let. U šedesáti procent nemocných, jejichž glykovaný hemoglobin přesahoval 60 mmol/mol, za tuto dobu nedošlo k žádné reakci na nedostatečnou kompenzaci onemocnění.

Významnou bariérou inzulinové léčby a její intenzifikace je strach z hypoglykémie. „Plná pětina pacientů, kteří vynechávají dávky inzulinu, udává obavy z hypoglykémie,“ upozornila prof. Pelikánová s tím, že podobným limitem je vzestup hmotnosti. „Ten je typicky v dlouhodobých studiích spojen s intenzifikací léčby a v podstatě doprovází jakoukoli formu inzulinoterapie.“

Nenaplněná potřeba, když je nutná intenzifikace

Podle aktuálních českých i mezinárodních doporučených postupů je možné inzulin použít v podstatě od začátku léčby. „Spolu s postupující nutností intenzifikace terapie pak v průběhu nemoci máme možnost přidání prandiálního inzulinu nebo GLP‑1 analoga,“ popsala prof. Pelikánová.

Šíře terapeutických možností se podle ní výrazně liší podle fáze onemocnění. „Máme celou paletu léčiv, která můžeme použít na začátku. Řada nových látek kauzálně ovlivňuje patofyziologii onemocnění a my se těšíme, že se toto spektrum dále rozšíří. Ve chvíli nutnosti intenzifikace inzulinoterapie, kdy se rozhodujeme o přidání bolusu, ale cítíme určité vakuum. Přetrvává zde velká potřeba léčebné modality, která udrží kontrolu onemocnění, aniž by vedla k vzestupu hmotnosti a hypoglykémii, a to pokud možno s jednoduchým terapeutickým režimem. Do této mezery nyní vstupuje fixní kombinace inzulinu degludek s liraglutidem,“ zakončila prof. Pelikánová.

Tato fixní kombinace prochází rozsáhlým programem klinického zkoušení DUAL, kde je hodnocena u různých populací pacientů a proti různým komparátorům. Zatím publikované výsledky jsou mimořádně konzistentní. Zvláštní význam má studie DUAL V, už proto, že její design odpovídá tomu, za jakých podmínek bude tato fixní kombinace hrazena v České republice – tedy jako nová možnost intenzifikace léčby po selhání bazálního inzulinu.

Na sympoziu o ní hovořila doc. MUDr. Alena Šmahelová, Ph.D., z III. interní gerontometabolické kliniky LF UK a FN Hradec Králové. V této studii byla fixní kombinace degludek/liraglutid porovnávána s up‑titrací inzulinu glargin u diabetiků 2. typu, u nichž nestačila ke kontrole glykémie dávka inzulinu glargin v rozmezí 20 až 50 jednotek. Primárním cílem studie byl složený cílový ukazatel, který je relevantní při léčbě diabetu 2. typu, tedy kompenzace diabetu, která není doprovázena vzestupem tělesné hmotnosti a vzestupem počtu hypoglykémií. Hypoglykémie tu byla definována jako pokles koncentrace glukózy v krvi pod 3,1 mmol/l nebo takový pokles koncentrace glukózy, který vyžadoval asistenci další osoby.

Do otevřené randomizované studie třetí fáze vstoupilo 557 nemocných. Vstupní dávka inzulinu glargin byla 32 jednotek. Maximální dávka fixní kombinace degludek/liraglutid byla 50 dávkovacích jednotek (ekvivalent 50 jednotek inzulinu degludek a 1,8 mg liraglutidu), maximální dávka inzulinu glargin nebyla stanovena. Naprostá většina pacientů zároveň užívala metformin. Sledování trvalo 26 týdnů. „Dávky byly titrovány tak, aby glykémie nalačno byla 4 až 5 mmol/l, tento cíl byl tedy velmi přísný,“ komentovala doc. Šmahelová. K dosažení tohoto cíle bylo v průmětu nutné 66 jednotek inzulinu glargin, zatímco u fixní kombinace stačilo 41 dávkovacích jednotek denně.

Průměrná hodnota glykovaného hemoglobinu se snížila z 8,4 na 6,6 % ve skupině s fixní kombinací a z 8,2 na 7,1 % u nemocných ve skupině léčené inzulinem glargin. Rozdíl mezi oběma rameny tedy byl 0,59 %. Ve skupině s fixní kombinací degludek/liraglutid se tělesná hmotnost snížila v průměru o 1,4 kg, zatímco ve skupině s inzulinem vzrostla o 1,8 kg – v tomto případě byl rozdíl 3,20 kg ve prospěch fixní kombinace.

Data dále ukázala, že signifikantně více pacientů dosáhne cílové hodnoty HbA_1c méně než 7 % bez hypoglykémie a bez přírůstku na hmotnosti, a to platí bez ohledu na výchozí hodnotu glykovaného hemoglobinu. Nejvyšší rozdíl (32 vs. 5 procent) byl zaznamenán u nemocných s nejhorší kompenzací na začátku, tedy u těch s glykovaným hemoglobinem nad 8,5 %.

Velmi důležitý je podle doc. Šmahelové významný rozdíl ve výskytu hypoglykémií. Zvláště výrazné je to u nočních hypoglykémií, jejich výskyt byl u nemocných léčených fixní kombinací nižší o 83 procent. „V přípravku Xultophy dostáváme fixní kombinaci dvou účinných látek, kterou můžeme velmi snadno titrovat. Z pohledu pacienta je jednoznačně výhodou dávkování jednou denně,“ shrnula doc. Šmahelová.

Desetkrát nižší výskyt hypoglykémie

Doc. MUDr. Martin Prázný, CSc., Ph.D., III. interní klinika 1. LF UK a VFN, se věnoval poolované analýze, která porovnávala data ze studie DUAL II s pěti podobně designovaných randomizovanými studiemi, ve kterých byl hodnocen režim bazál‑bolus a up‑titrace inzulinu u nemocných, u nichž léčba bazálním inzulinem nestačila ke kontrole onemocnění. Vybrané studie měly srovnatelné titrační cíle – plazmatická koncentrace glukózy nalačno byla 4,0–5,0 mmol/l, srovnatelná vstupní kritéria a navíc proběhla adjustace podle celé řady proměnných. Tato analýza podle doc. Prázného přemosťuje určitou mezeru, kterou by měla v dohledné době vyplnit studie DUAL VII, kde je fixní kombinace degludek/liraglutid porovnávána přímo s režimem bazál‑bolus.

Z poolované studie například vyplývá, že průměrný pokles glykovaného hemoglobinu byl 1,7 % na fixní kombinaci inzulinu degludek a liraglutidu a 1,4 % u režimu bazál‑bolus. Hmotnost u nemocných léčených fixní kombinací poklesla o 2,88 kg, u režimu bazál‑bolus byl naopak zaznamenán hmotnostní přírůstek, stejně jako u titrovaného glarginu. „Toho všeho lze přitom dosáhnout s nižší dávkou inzulinu,“ uvedl doc. Prázný. I on zdůraznil nižší riziko hypoglykémie při léčbě fixní kombinací. „Bylo desetkrát nižší než u režimu bazál‑bolus a dvaapůlkrát nižší než u titrovaného inzulinu glargin.“

Tak jednoduché, že jednodušší to být nemůže

Prof. MUDr. Martin Haluzík, DrSc., z Endokrinologického ústavu a Centra diabetologie IKEM se zaměřil na praktické aspekty léčby touto fixní kombinací. Připomněl podmínky úhrady nového přípravku: „Fixní kombinace inzulin degludek/liraglutid je hrazena u diabetiků 2. typu se zachovalou sekrecí inzulinu, u nichž použití kombinace alespoň jednoho perorálního antidiabetika s bazálním analogem inzulinu (inzulin detemir nebo inzulin glargin) v denní dávce alespoň 20 U po dobu alespoň 3 měsíců společně s režimovými opatřeními nevedlo k uspokojivé kompenzaci diabetu definované koncentrací HbA_1c nižší než 60 mmol/mol. Nedojde‑li k prokazatelnému zlepšení kompenzace diabetu 2. typu – o 10 % či vyššímu poklesu koncentrace HbA_1c bez současného vzestupu tělesné hmotnosti při kontrole po šesti měsících léčby, fixní kombinace inzulin degludek/liraglutid není dále hrazena.“ Požadavek potvrzeného účinku léčby by podle prof. Haluzíka neměl být příliš limitující: „Pokud se podíváme do studií, nemělo by být těžké podmínku zlepšení kompenzace o deset procent splnit.“

Přípravek je dodáván v aplikačním peru nové generace s obsahem 3 ml roztoku. Jedno pero obsahuje 300 jednotek inzulinu degludek a 10,8 mg GLP‑1 agonisty liraglutidu. „Je to tak jednoduché, že jednodušší to skoro být nemůže. Lék se aplikuje jednou denně, s jídlem či bez něj, pokud možno ve stejnou dobu, mezi jednotlivými dávkami by mělo uběhnout osm hodin. Pacient tak není nucen svůj režim přizpůsobovat aplikaci, naopak, do značné míry může aplikaci přizpůsobit svému režimu. Z pohledu pacienta vlastně nejde o intenzifikaci léčby, aplikuje si stále jednou denně. Při převedení nemocného z bazálního inzulinu bychom měli začít na šestnácti jednotkách a dávku postupně titrovat.“

Prof. Haluzík patří mezi ty české lékaře, kteří s fixní kombinací degludek/liraglutid pracovali již v rámci klinických studií. „V našem centru se podílíme na studii DUAL VII. Byl jsem pozitivně překvapen tím, jak dobré kompenzace je takto možné dosáhnout, dostáváme se na hodnoty, kterých jsme jinak schopni dosáhnout jen bariatrickou chirurgií,“ řekl nakonec.

V závěrečné diskusi prof. Pelikánová mimo jiné upozornila na to, že v přípravku Xultophy získávají lékaři i pacienti přístup k léčbě, která jinak není dostupná nebo je dostupná jen omezeně. „Inzulin degludek zatím sám o sobě v České republice hrazen není a u liraglutidu narážíme na limit úhrady pouze 1,2 mg účinné látky denně.“

Zdroj: MT