Ezetimib v léčbě dyslipidémie nejen u diabetiků

Diabetes mellitus 2. typu v současné době žádá stále větší pozornost. Nárůst počtu nově diagnostikovaných pacientů je alarmující, ne nadarmo si tato metabolická porucha vysloužila označení světové pandemie. O 422 milionů dospělých diabetiků na celém světě se starají lékaři napříč mnoha specializacemi, a to zejména pro časté komorbidity a komplikace diabetu. Účastníci XXIV. výročního sjezdu České kardiologické společnosti se shodli, že éra, kdy se diabetes považoval za chorobu s pouhou zvýšenou glykémií, dávno minula.

Ve slovníku odborné veřejnosti se začínají stále častěji objevovat výrazy, které spojují obě onemocnění: kardiometabolismus či kardiabetes. Profesor Richard Češka z Centra preventivní kardiologie III. interní kliniky 1. LF UK a VFN označil diabetes jako „kardiovaskulární onemocnění se zvýšenou glykémií“, zejména pro vysoké riziko vzniku kardiovaskulárních příhod, na něž umírají více než dvě třetiny diabetiků.

Prokázaná účinnost statinů

Diabetes mellitus 2. typu (a inzulinová rezistence) je jedním z pilířů metabolického syndromu, který zvyšuje nejen riziko kardiovaskulárních příhod, ale i mortalitu z makrovaskulárních příčin. Na zvýšení kardiovaskulárního rizika se významně podílí diabetická dyslipidémie, charakteristická nízkou koncentrací HDL cholesterolu a zvýšenými koncentracemi LDL cholesterolu a triglyceridů (TAG). Základním opatřením pro kompenzaci tohoto patologického stavu je změna životního stylu zahrnující úpravu jídelníčku a zvýšenou fyzickou aktivitu. Tyto nefarmakologické intervence často nevedou ke kýženým výsledkům, a proto nastupuje farmakoterapie. V současnosti jsou léky první volby statiny, blokátory HMG‑CoA‑reduktázy (3‑hydroxy‑3‑methyl‑glutaryl‑CoA reduktázy), které se staly společným jmenovatelem níže uvedených studií. Všechny dokazují příznivý vliv těchto antihyperlipidemik na snížení celkové a kardiovaskulární mortality s platností v celé populaci i u diabetiků (4S). Další studie, tzv. CARDS, prokázala, že atorvastatin podávaný diabetikům 2. typu v dávce 10 mg denně snižuje relativní riziko vzniku kardiovaskulární příhody o 37 procent oproti placebu. Účinek statinů lze potencovat jinými přípravky, například fibráty, jak dokazuje studie ACCORD. Přidáním fenofibrátu sice dochází ke snížení rizika kardiovaskulární komplikace u diabetiků se zvýšenou koncentrací TAG a sníženou koncentrací HDL cholesterolu, studie však v konečném důsledku nepřináší výsledky, které by vedly k zavedení konvenční preskripce kombinace fibrátů se statiny.

Studie IMPROVE‑IT

Profesor Češka připomněl výsledky studie, v níž byl kombinován statin s ezetimibem: „Před necelými dvěma roky byla v Chicagu zveřejněna studie IMPROVE‑IT, která prokazuje benefity ezetimibu na základě evidence based medicine.“ Tato studie porovnávala účinnost kombinace simvastatinu (40 mg) s ezetinibem (10 mg) oproti samostatnému simvastatinu. V kohortě sledovaných pacientů, kteří vykazovali adherenci k léčbě (17 706 z 18 144 zahrnutých), došlo ke snížení koncentrace LDL cholesterolu na 1,39 mmol/l z původních 2,42 mmol/l, zatímco simvastatin v monoterapii nedokázal snížit koncentraci LDL cholesterolu pod 1,79 mmol/l. NNT (number needed to treat, čili počet pacientů, které je nutno léčit, aby se zabránilo jedné příhodě) klesl z 50 na 38, riziko kardiovaskulárních komplikací pokleslo o osm procent. Podskupina diabetiků profitovala ještě významněji, kardiovaskulární riziko kleslo o 14 procent.

Studie zároveň potvrdila bezpečnost ezetimibu: nebylo prokázáno, že by zvyšoval riziko vzniku diabetu.

Na základě výše uvedených výsledků studie je ezetimib indikován ke snížení kardiovaskulárního rizika u pacientů s ischemickou chorobou srdeční a s anamnézou akutního koronárního syndromu, a sice je‑li přidán k již probíhající léčbě statinem nebo je‑li užívání obou přípravků zahájeno zároveň.

V poslední revizi souhrnné informace o přípravku Ezetrol (únor 2016) je tato indikace již uvedena. Analýzy Všeobecné zdravotní pojišťovny však naznačují, že se ezetimib nevyužívá tolik, jak by si jeho účinky ověřené klinickými studiemi zasloužily.

Diabetická dyslipidémie

Diabetolog profesor Milan Kvapil (2. LF UK a FN v Motole, Praha) doplnil problematiku kardiovaskulárních příhod u diabetiků zapříčiněných hyperlipidémií. Za Českou diabetologickou společnost ČLS JEP uvedl nejnovější postupy při volbě vhodného antidiabetika: „Evidence‑based medicine je vymožeností naší doby, která zohledňuje nejen důkazy randomizovaných, prospektivních studií, ale i klinickou praxi a pacientovy hodnoty i preferenci volby.“ Současné doporučené postupy zohledňují individualitu každého pacienta. Diabetici se liší ve svých metabolických profilech – může se jednat o stadium prediabetu, diabetu nebo pokročilého diabetu.

V průběhu onemocnění se mění senzitivita tkání k inzulinu i intenzita jeho sekrece, což se odráží v měnící se výši glykémie. Při volbě správného terapeutického postupu se zohledňují také další kritéria, jako je například hmotnost či postprandiální glykémie.

Profesor Kvapil upozornil, že podle FDA mohou vstoupit na americký trh jen ty léčivé přípravky, které nezvyšují kardiovaskulární riziko.

Výsledky klinických studií prokazují kardiovaskulární bezpečnost u sitagliptinu (TECOS) a metforminu, léku první volby u diabetu 2. typu samostatně či v kombinaci. Metformin v porovnání s humánním inzulinem a dnes již takřka obsoletními deriváty sulfonylurey snižuje riziko kardiovaskulárních příhod. Kombinace obou molekul tak vede k potenciaci účinku, takže výsledné snížení glykovaného hemoglobinu je větší než prostý součet očekávaných efektů monoterapie jednotlivými přípravky.

Cílem léčby diabetika je dosažení normoglykémie bez rozvoje kardiovaskulárních rizik a hypoglykémie. Zároveň je nutné zaměřit se na léčbu komorbidit diabetu: hypertenze, obezity, zvýšené agregace trombocytů a především dyslipidémie. Předcházet kardiovaskulárním příhodám je možné i kombinovanou hypolipidemickou léčbou. Novou terapeutickou indikaci na základě dat klinických studií získal nejen samotný ezetimib, ale i fixní kombinace ezetimibu se simvastatinem.

Od dyslipidémie k plicní hypertenzi

Třetí z přednášejících, doc. MUDr. Pavel Jansa, Ph.D., uvedl svoji sekci omluvou za narušení monotematiky bloku. Jeho přednáška vyzněla ve společné poselství s předřečníky: i v této oblasti kardiovaskulární medíny byl pozorován posun, který se opírá o nové poznatky studií. „Co bylo dříve neléčitelné, je dnes předmětem úspěšné terapie,“ podotkl Jansa.

Plicní tromboembolie je závažná a poměrně častá příhoda. Ročně je v ČR diagnostikováno kolem deseti až dvaceti tisíc případů. U dvou až čtyř procent z těchto pacientů se do dvou let rozvine chronická komplikace v podobě tromboembolické plicní hypertenze (CTEPH). Osud těchto pacientů byl ještě před deseti lety velmi špatný a podle dat VFN existovala jen desetiprocentní pravděpodobnost pětiletého přežití. Dnes se naštěstí tato hodnota pohybuje kolem 80 procent. Terapie CTEPH se odvíjí od správné diagnostiky. Jednoduchou, přesto účinnou zobrazovací metodou je scintigrafické vyšetření plicní perfuze, které má u chronických změn až dvakrát vyšší senzitivitu než CT angiografie. Léčbou první volby u nemocných s CTEPH je chirurgický výkon (plicní endarterektomie), avšak operace není vhodná pro všechny nemocné: kolem třiceti procent pacientů vykazuje četné komorbidity, které představují neúnosné riziko pro těžce nemocné pacienty, nebo jsou změny periferní a pro chirurgickou léčbu nedostupné.

Farmakologická léčba CTEPH

Patologické remodelační změny v plicním řečišti mohou být ovlivněny vícero mechanismy. Jedním z významných je ten, který dokáže ovlivnit signální cestu oxidu dusnatého (NO). Je to látka se silnými vazodilatačními schopnostmi, jejíž produkce je u pacientů s plicní hypertenzí insuficientní. Dilataci je také možno navodit pomocí inhibitorů fosfodiesterázy 5, jež zvyšují dostupnost cyklického guanosinmonofosfátu (cGMP), který ovlivňuje kontraktilní aparát buněk jako druhý posel NO. Terapeutický efekt inhibitorů fosfodiesterázy 5 se však u CTEPH nepodařilo doložit.

V současnosti je k dispozici riociguat, který z dlouhodobého hlediska stabilizuje pacienty a přispívá ke zvýšení jejich kondice. Působí duálním mechanismem: zvyšuje senzitivitu solubilní guanylátcyklázy (sGC) pro oxid dusnatý a zároveň stimuluje sGC k sekreci cyklického guanosinmonofosfátu, který funguje obdobným mechanismem jako cAMP (jen je jeho koncentrace v tkáních pouze asi pětiprocentní). V porovnání se sildenafilem či jinými inhibitory fosfodiesterázy 5 se jedná o efektivnější mechanismus navození terapeutického účinku, protože není závislý na přítomnosti NO.

Na českém trhu dostupný přípravek Adempas zmírňuje plicní hypertenzi u pacientů, u nichž nemůžeme provést chirurgický zákrok, a u pacientů se zbytkovou plicní hypertenzí, která zůstává u části pacientů po jeho provedení. Naději na dlouhodobé přežití slibuje 90 procentům pacientů v I. až IV. třídě NYHA.

Zdroj: