Evropští neurologové jednali v Praze

Neuropsychiatrické choroby patří k těm, jejichž incidence a prevalence v moderním světě bohužel trvale rostou a nabývají až charakter epidemie. Podle posledních odhadů European Brain Council je jimi v sedmadvaceti zemích EU, Švýcarsku, Norsku a na Islandu postiženo nejméně 81 milionů lidí (tedy téměř 16 % z půlmiliardové populace). Úzkostí trpí více než 61 milionů Evropanů, migrénou 40 a poruchami spánku 45 milionů, přes 33 milionů postihují afektivní poruchy (zejména deprese) a 20 milionů poruchy somatoformní, 15,5 milionu propadá různým závislostem a více než 6 milionů obyvatel Evropy je dnes dementních. K tomu je třeba připočíst Parkinsonovu chorobu (1,2 milionu), epilepsii (2,6 milionu), cévní mozkové příhody (každoročně 1,3 milionu případů, s handicapem žije nejméně 7 milionů), roztroušenou sklerózu (více než půl milionu), nervosvalové choroby (čtvrt milionu) a konečně i 1,2 milionu osob s poškozením mozku po nejrůznějších úrazech. Není proto divu, že ekonomické škody v důsledku těchto onemocnění se odhadují na téměř 800 miliard eur ročně. Šedesát procent z toho připadá na tzv. přímé náklady (léčba pacientů a péče o ně), zbylých čtyřicet procent představují náklady nepřímé, způsobované především ztrátou produktivity a předčasnými úmrtími. Tato čísla uvedl mj. prof. Heinz Reichmann, prezident Evropské neurologické společnosti (ENS), která ve dnech 9. až 12. června uspořádala v Praze svůj 22. kongres za účasti více než 3 000 odborníků z Evropy i zámoří.

Konání kongresu ENS právě v Praze je uznáním úspěšných tradic i současnosti české neurologie a spánkové medicíny. V rozsáhlém programu přednášek a posterů, symposií, panelových diskusí a workshopů, který připravil programový výbor v čele s prof. C. Bassetim ze Švýcarska a domácí organizační výbor v čele s prezidentem celého kongresu prof. E. Růžičkou, byla pozornost věnována širokému spektru témat. Vedle obecných otázek neurologie šlo zejména o nové poznatky o prevenci, diagnostice a terapii Parkinsonovy či Alzheimerovy choroby a dalších demencí, roztroušené sklerózy či neuroonkologických onemocnění. Velká pozornost patřila i poruchám spánku a komatózním stavům či novým přístupům k léčbě cévních mozkových příhod. Přednášelo a diskutovalo se rovněž o diagnostice a léčbě bolestí hlavy či migrény, o dětské neurologii, neurorehabilitaci a zobrazovacích metodách, neurofyziologii a časné diagnostice neurologických onemocnění.

Tématy kongresu byly i infekce nervového systému, včetně vzácných, nicméně smrtelných, neuromuskulární onemocnění, využití kmenových buněk v neurologii, neurooftalmologie, a také etické a právní otázky spojené s ukončením života při akutních či chronických poruchách vědomí.

V popředí zájmu Parkinsonova choroba

Pozornost věnovaná tomuto onemocnění vyplývala z prohlubujících se poznatků o jeho etiopatogenezi i z nových možností jeho diagnostiky a léčby z poslední doby. Parkinsonova nemoc je jednou z nejčastějších degenerativních chorob nervového systému, a příliv nových poznatků i diagnostických a terapeutických možností je proto velmi potěšitelný. Jedním z nových poznatků prezentovaných na kongresu je, že toto onemocnění nezačíná v mozkových centrech řízení pohybu, nýbrž v nervových buňkách podílejících se na čichu. Teprve pak patologické změny směřují do žaludku a odtud přes bloudivý nerv do mozku. Podle prof. Reichmana to otevírá nové naděje na časnou diagnostiku a úspěšnější léčbu. Hodně se hovořilo rovněž o nově identifikovaných rizikových faktorech, jako je např. oxid uhelnatý, mangan či některé viry a bakterie. Potvrzuje se, že Parkinsonova choroba vzniká na podkladě kombinace genetické predispozice ke zvýšené citlivosti na různé vlivy z prostředí. A objevuje se i první šance na zastavení progrese nemoci – zatímco dříve se předpokládalo, že terapie agonisty dopaminu a inhibitory monoaminooxidáz má smysl pouze tehdy, vedou‑li příznaky k invaliditě, podle posledních studií může být bezprostřední léčba inhibitorem MAO B prevencí prudkého poklesu kvality života.

Nové studie rovněž ukazují na možnost předejít dyskinezím, jestliže se současně s agonisty dopaminu podává L‑dopa. Inovativní terapie jsou na dohled i pro nemocné, kteří trpí již pokročilou formou Parkinsonovy choroby a s ní souvisejícími intenzivními dyskinezemi. Jde např. o využití pumpy dodávající do podkoží agonistu dopaminu apomorfin, nebo pumpy aplikující do střevního traktu L‑dopu, anebo o tzv. mozkový stimulátor pro hlubokou mozkovou stimulaci.

Nové možnosti v léčbě roztroušené sklerózy

Celá řada sdělení i několik symposií byly během kongresu věnovány problematice roztroušené sklerózy; patřilo k nim i satelitní symposium společnosti Novartis věnované přibývajícím klinickým zkušenostem s perorálně podávaným fingolimodem. Přední světoví odborníci – W. Haverkamp (Berlín), M. S. Freedman (Ottawa), R. Gold (Bochum), F. Sellebjerg (Kodaň) a L. Kappos (Basilej), který byl současně moderátorem celého jednání – nejen ve svých sděleních zhodnotili dnes dostupná klinická data, ale také se v interaktivní panelové diskusi a v diskusi s publikem podělili o zkušenosti s léčbou fingolimodem ve své klinické praxi.

Symposium si vytklo čtyři základní cíle:

\\ shrnout dnes dostupné terapeutické možnosti a v tomto kontextu i nejnovější data z klinických studií i každodenní praxe s využitím fingolimodu;

\\ zhodnotit, jaké by měly být jejich klinické implikace;

\\ posoudit možnosti optimalizace využití fingolimodu v každodenní klinické praxi;

\\ co nejpřesněji definovat místo fingolimodu v péči o pacienty s roztroušenou sklerózou v současném spektru přípravků pro léčbu roztroušené sklerózy.

Roztroušená skleróza (RS) je nejčastějším chronickým zánětlivým onemocněním mladých lidí, které může vést až k postupné invaliditě. Onemocnění má autoimunní podklad, při němž autoreaktivní T‑lymfocyty napadají myelinové obaly neuronů a způsobují demyelinizaci a vzápětí zánik axonu.

Prvním převratem v léčbě této choroby bylo zavedení léků první volby, a sice interferonu beta a glatiramer acetátu. Tyto léky snižují aktivitu onemocnění, progresi invalidity a snižují projevy zánětu na MR mozku. Intramuskulární nebo subkutánní podávání interferonu beta, resp. glatiramer acetátu, vede až k třicetiprocentní redukci relapsů a ke zpomalení progrese choroby. Dalším významným pokrokem bylo, když byla do léčby zavedena monoklonální protilátka natalizumab, která ukázala zhruba dvojnásobnou účinnost. Nicméně na léčbu interferonem či glatimer acetátem část pacientů neodpovídá. S podáváním monoklonální protilátky je zase spojeno riziko život ohrožující progresivní multifokální leukoencefalopatie.

I když tedy v posledních dvou desetiletích došlo v léčebných možnostech k významnému pokroku, nelze ani dnes ještě říci, že by se podařilo naplnit všechny potřeby – týká se to jak účinnosti (mechanismus účinku, rychlost nástupu a trvání jeho účinku, účinek na zánětlivé epizody i progresi onemocnění, účinnost u různých podskupin a typů pacientů), tak i tolerance (jednoduchost aplikace, absence okamžitých nežádoucích účinků) a krátkodobé i dlouhodobé bezpečnosti (riziko infekcí, malignit či specifických nežádoucích účinků). Proto se za další významný pokrok nyní považuje perorální léčba se schopností modifikovat průběh onemocnění.

Prvním přípravkem z této skupiny, schváleným ve státech Evropské unie pro léčbu relaps‑remitentní roztroušené sklerózy u pacientů s vysokou aktivitou onemocnění po neúspěšné terapii interferonem beta nebo pro léčbu rychle se rozvíjející závažné relaps‑remitentní roztroušené sklerózy, je fingolimod 0,5 mg denně. Perorální imunomodulátor fingolimod (Gilenya společnosti Novartis Pharma) je strukturální agonista a zároveň funkční antagonista sfingosin 1‑fosfátového (S1P) receptoru, který je lokalizován na povrchu T‑lymfocytů. Fingolimod snižuje expresi S1P receptoru tím, že ho internalizuje a degraduje, a tak zabraňuje vycestování autoreaktivních T‑lymfocytů z lymfatických tkání. Tímto mechanismem dokáže zadržet autoreaktivní lymfocyty v periferních lymfatických uzlinách a zabránit jim v opuštění lymfatické tkáně a průniku do cirkulace a do CNS. Retence lymfocytů v lymfatických uzlinách je selektivní (imunosurveillance zůstává zachována) a reversibilní (lymfocyty nejsou likvidovány, normální koncentrace se obnovují během několika dnů až týdnů po léčbě). Z preklinických dat plyne, že fingolimod rovněž přímo podporuje neuroprotektivní a reparativní procesy v centrálním nervovém systému. Díky své lipofilitě totiž prochází přes hematoencefalickou bariéru a ovlivňuje přímo buňky CNS a moduluje mikrogliální aktivaci.

U pacientů s relabující formou roztroušené sklerózy fingolimod snižuje počet relapsů a oddaluje jejich rozvoj, omezuje zánětlivou aktivitu a riziko progrese onemocnění, prodlužuje dobu do progrese disability a snižuje mozkovou atrofii prokazovanou magnetickou rezonancí.

Účinnost a bezpečnost fingolimodu byly prokázány v rozsáhlém programu klinických studií, v nichž bylo dosud tímto přípravkem léčeno více než 36 000 pacientů (34 000 paciento‑roků). Byl tak dostatečně prokázán jeho terapeutický účinek i bezpečnostní profil, a to v krátkodobé i dlouhodobé perspektivě.

Ve studii FREEDOMS (randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III, která zahrnula 1 272 pacientů léčených fingolimodem 0,5 mg denně, 1,25 mg denně nebo placebem po dobu dvou let) vedla terapie fingolimodem ke snížení rizika progrese disability o 37 %, redukci počtu nových Gd enhancujících lézí o 82 % a zpomalení atrofie mozku o 38 procent.

Studie TRANSFORMS (randomizovaná, dvojitě zaslepená, dvojitě maskovaná studie fáze III) porovnávala terapii fingolimodem s aktivní kontrolou (interferon beta‑1a podávaný i.m. 1× týdně) u 1 280 pacientů po dobu 12 měsíců. Podávání fingolimodu v dávce 0,5 mg denně vedlo v porovnání s interferonem beta‑1a ke snížení průměrného ročního výskytu relapsů (ARR) o 52 procent. Také MR parametry sledující aktivitu onemocnění, jako je snížení množství nových enhancujících lézí, nových lézí na T2 váženém MR obrazu a zpomalení atrofie mozku o 40 %, svědčí o vyšší účinnosti fingolimodu oproti interferonu.

V průběhu symposia byly diskutovány rovněž benefity včasného zahájení léčby fingolimodem, které jsou u onemocnění roztroušenou sklerózou jako onemocnění s progresivním charakterem a častými relapsy, zvyšující se disabilitou, postupující atrofií mozku a přechodem fokálních zánětlivých změn v zánět difuzní velmi důležité. Ve studii FREEDOMS byla prokázána redukce rizika relapsů i progrese disability už po třech měsících léčby, přičemž tento pozitivní účinek pokračoval i po další dva roky sledování. Při včasném zahájení léčby jsou přitom benefity významnější, a lépe tak naplňují očekávání pacientů i lékařů.

Značná pozornost byla věnována rovněž toleranci a bezpečnosti léčby fingolimodem. Z dosavadních klinických studií i užití v klinické praxi plyne, že lék je dobře tolerován a má velmi dobrý bezpečnostní profil, který se nemění ani při dlouhodobém užívání. Nebyly zjištěny žádné korelace mezi počtem lymfocytů a výskytem infekcí, včetně závažných. Kardiální nežádoucí účinky byly sledovány v několika klinických studiích, v nichž se jen u velmi malého počtu pacientů po první dávce projevila mírná až středně závažná symptomatická bradykardie (0,5 %) nebo abnormality AV převodu (< 5 %), přičemž všechny zaznamenané epizody byly jen přechodné a ve většině případů odezněly spontánně. Jinak nebyly v klinických studiích ani v běžné klinické praxi při monitoraci po podání první dávky zaznamenány žádné nežádoucí účinky.

Je doporučeno provádět monitoraci (krevní tlak, tepová frekvence, EKG) během šesti hodin po podání první dávky u všech pacientů, další monitorace pak již přichází v úvahu jen u vybraných pacientů dle okolností; 95 % nemocných tuto další monitoraci nepotřebuje. Studie FIRST, které imituje každodenní klinickou praxi, bez vyřazení určitých skupin pacientů, nezjistila žádné závažné kardiální nežádoucí účinky ani žádnou potřebu medikamentózních intervencí, a vystačilo se v ní s počáteční monitorací i u nemocných se srdečními komorbiditami a užíváním beta‑blokátorů nebo blokátorů kalciového kanálu.

Velmi dobrá bezpečnost se odráží i v širokých možnostech klinického využití, bez nutnosti vyřazovat určité podskupiny pacientů, jako jsou nemocní ve vyšším věku, s diabetem, chronickým astmatem či srdečními problémy s výjimkou závažných poruch srdečníhorytmu.

První p.o. léčba děložních myomů

Jaké jsou závěry studií s ulipristal acetátem Ve druhé polovině května proběhla v prostorách brněnského Výstaviště Celostátní konference České gynekologické a porodnické společnosti (ČGPS) ČLS JEP a Sdružení soukromých gynekologů (SSG) ČR. Na odborném symposiu společnosti Richter Gedeon věnovaném problematice děložních myomů vystoupil i MUDr. Lukáš Horčička z nestátního zdravotnického zařízení GONA, s. r. o. Představil zde zajímavou novinku – vůbec první perorální přípravek určený ke zmírnění příznaků symptomatických myomů. Jedná se o ulipristal acetát (Esmya) a je velmi pravděpodobné, že bude v blízkých měsících dostupný také pacientkám v České republice. Děložní myom (a myomatózní děloha) jsou jedněmi z nejčastějších problémů, s nimiž se musí potýkat ambulantní gynekologie. V padesátých letech minulého století se, ruku v ruce s prvními pokroky v hormonální terapii, začal zkoumat také vliv hormonů na ženské reprodukční orgány a působení progestinů na vznik a vývoj děložních myomů (DM) a myomatózních děloh. Gynekologie následně prošla érou analog gonadoliberinů, a na počátku nového tisíciletí už přichází první selektivní modulátor progesteronových receptorů (SMPR). Selektivní modulátory progesteronových receptorů Název „selektivní modulátory“ je už sám o sobě zvláštní. „Tyto látky jsou samozřejmě syntetické a vykazují jak agonistickou, tak vysloveně antagonistickou, a dokonce i ,smíšenou‘ aktivitu. Skutečně modulují progesteronové receptory, ale nemají vliv pouze na ně. Regulují i ostatní steroidní receptory, zkoumán je také jejich vliv na vazebná místa pro glukokortikoidy a na vznik Cushingova syndromu,“ říká na úvod L. Horčička. Průkopníkem této lékové řady je mifepriston, jediný čistý antagonista progesteronových receptorů, jehož éra začala uvedením „potratové pilulky“. SMPR mají tři základní vlastnosti: blokují ovulaci, podmiňují změny endometria a negativně ovlivňují růst DM. „Dalších představitelů této lékové řady bylo testováno více, v určitých fázích byl ale jejich vývoj kvůli hepatotoxicitě zastaven, s jedinou výjimkou – na český trh bude v dohledné době uveden ulipristal acetát (Esmya), vůbec první p.o. selektivní modulátor progesteronových receptorů. Nový přípravek už byl – na základě výsledků registračních studií (viz dále) PEARL I a PEARL II – schválen v Evropské unii,“ uvádí L. Horčička, který předpokládá, že zájem ambulantních gynekologů o novou léčebnou modalitu bude narůstat.

Přichází ulipristal acetát

Účinky SMPR na endometrium jsou označovány jako nová morfologická kategorie, v literatuře jsou popisovány jako „selektivními modulátory asociovaná endometriální změna“. Tyto změny jsou reversibilní, po ukončení terapie ulipristal acetátem dochází poměrně rychle k návratu normální menstruace. Funkce vaječníků se obnovuje v průběhu několika týdnů po jeho vysazení a užívání nového léčiva není spojeno s vedlejšími menopauzálními účinky. Při podávání tohoto léku nebyly pozorovány ani žádné signifikantní změny v koncentracích krevních lipidů a glukózy. A jaké jsou závěry studií (celkem 498 žen) s novým přípravkem? Studie PEARL I hodnotila účinnost léčiva, resp. jeho dávku ve vztahu k placebu. „Nejprve bylo nutné stanovit, jaká dávka bude (vůči placebu) vykazovat léčebný efekt. Dávka 2,5 mg/den byla prakticky neúčinná, a to ani na redukci krvácení či inhibici ovulace. Proto byla veškerá pozornost upřena na dávky 5 a 10 mg/den podávané pod dobu tří měsíců,“ říká L. Horčička a dodává, že hlavním a primárně sledovaným parametrem v terapii DM je redukce jejich velikosti. U 5mg dávky bylo vůči placebu potvrzeno 21% snížení objemu DM, u 10mg dávky došlo ke zmenšení o 12 %, v tomto smyslu se obě dávky lišily jen minimálně. Pokud jde o hodnoty hematokritu a množství hemoglobinu – podle L. Horčičky ve tříměsíčním sledování u obou dávek (ve srovnání s placebem) postupně stoupaly: „Cílem současné gynekologie je nejen exaktní sledování důležitých laboratorních hodnot, ale také zlepšování kvality života nemocných žen. Ty jsou sužovány především krvácením, tlakem v dutině břišní či bolestmi, a tyto symptomy nepochybně ovlivňují jejich denní aktivity. Po ukončení léčby ulipristal acetátem (v odstupu 38 týdnů od zahájení studie) bylo ve skupině léčené novým přípravkem pozorováno signifikantní zlepšení kvality života pacientek.“ Po vysazení přípravku došlo k obnovení menstruace k normálním hodnotám do 1 měsíce (samozřejmě u nemocných, jejichž terapie nepokračovala hysterektomií).

Studie PEARL II

V rámci druhé registrační studie byly sledovány pacientky, jejichž myom nebyl > 10 cm, krvácely excesivně, neměly ale prokázanou anémii a byly ev. způsobilé k chirurgickému zákroku. „Nový lék zde byl přímo srovnáván s analogem gonadoliberinu – v současnosti terapeutickým standardem, který je ale, kvůli vysokým nákladům, podáván především ve specializovaných centrech. Je nám také známo, že tato analoga mohou našim pacientkám způsobit především výpadové potíže,“ upozorňuje L. Horčička. Studie PEARL II se tedy zaměřila na porovnání účinků analoga s novou léčebnou modalitou. S jakým výsledkem? Normalizace krvácení byla v obou sledovaných skupinách velmi podobná, oscilovala kolem 90 procent. Podobně to dopadlo s ovlivněním amenorrhoey – u analog byla mírně pomalejší. „Objem myomů je samozřejmě zmenšený, rychleji a více u analog. Výpadové potíže, jeden z nejdůležitějších parametrů ze strany pacientek, sledovaný na koncentracích estradiolu v séru na konci tříměsíční terapie, ale vykázaly opačné výsledky. U analoga byl pokles koncentrací estradiolu (měřený až do 17. týdne od započetí studie) poměrně vysoký a až později došlo k návratu k normálním hodnotám, zatímco u ulipristal acetátu zůstával estradiol na relativně stabilních hodnotách. To odpovídá také incidenci návalů horka v populaci sledovaných žen,“ vysvětluje L. Horčička. Hodnocen byl také vliv na metabolické funkce – měřením koncentrací celkového cholesterolu –, ani ty se u nové léčebné modality v zásadě neměnily. SMPR tedy kontrolují krvácení stejně efektivně jako analoga gonadoliberinů. Excesivní krvácení je ulipristal acetátem zastavováno rychle (a možná i účinněji než pomocí analoga) v dávce 5 i 10 mg/den. Objem DM je pomocí nového léčiva zmenšován srovnatelně s analogy a tato redukce je zachována i po půlroce od ukončení terapie, to vše za výrazného zlepšení kvality života pacientek a bez výskytu výpadových obtíží. Může dojít k přechodnému a reversibilnímu zvýšení tloušťky endometria, které je prokazatelné ultrazvukem a po obnovení menstruace (asi po 4 týdnech) se normalizuje. red rytmu (atrioventrikulární blokády) a významnou bradykardií. Opatrnost při podání se doporučuje u pacientů s infekcí či rizikem rozvoje makulárního edému a zvýšenou pozornost je třeba věnovat ovlivnění funkce jater a lék by neměl být podáván 2 měsíce před a v období těhotenství.

Souhrnně lze tedy přínosy fingolimodu charakterizovat takto:

\\ jako perorální přípravek podávaný jedenkrát denně umožňuje snadnější aplikaci;

\\ má unikátní cílený mechanismus účinku – modulace receptorů S1P na povrchu lymfocytů; a nervových buněk, bezprostředně zapojených do etiopatogeneze roztroušené sklerózy;

\\ má rychlý nástup a setrvalý účinek;

\\ vyznačuje se konzistentní účinností, která je lepší než u i.m. podávaného interferonu beta‑1a:

\\ 61% roční pokles počtu relapsů oproti intramuskulárnímu interferonu beta‑1a u pacientů s vysokou aktivitou choroby, nereagujících na předchozí léčbu (práce, na níž se podílela i prof. E. Havrdová),

\\ 52% roční pokles počtu relapsů u pacientů s relaps‑remitentní roztroušenou sklerózou,

\\ 40% zpomalení postupu mozkové atrofie,

\\ 37% redukce rizika progrese disability během dvou let;

\\ při časněji zahájené a kontinuálně poskytované léčbě se dosahuje lepších benefitů;

\\ lék je dobře tolerovaný a bezpečný v krátkodobé i dlouhodobě perspektivě;

\\ pozitivní profil benefit/riziko se projevuje brzy po zahájení léčby a je setrvalý i v průběhu dlouhodobé léčby.

A co říci závěrem?

Stále narůstající objem dat z klinických studií i zkušenosti z běžné praxe prokazují, že fingolimod naplňuje mnohé z dříve nedosažitelných terapeutických potřeb – ve srovnání s přípravky podávanými injekčně či infuzí i natalizumabem vykazuje při jednoduchém a pro pacienta i lékaře komfortním podávání per os jedenkrát denně rychle nastupující a dlouhodobě setrvalý účinek, prokazatelný klinicky (pokles relapsů) i pomocí MR (zpomalení mozkové atrofie), a to při velmi dobrém bezpečnostním profilu a toleranci v krátkodobé i dlouhodobé perspektivě. Představuje tak velmi vhodnou volbu pro převedení pacientů, kteří nereagují na léčbu první linie.

Medical Tribune   jší

Zdroj: Medical Tribune