ESMO 2014 – budoucnost ve znamení imunologie

Jedním z nejnovějších trendů vývoje onkologických léků je aktivace imunitního systému pacienta tak, aby byl schopen rozpoznat a zničit nádorovou buňku. Jde především o ovlivnění receptorů na povrchu T‑lymfocytů (ale i B‑lymfocytů, dendritických buněk, makrofágů), které po interakci s ligandy nádorových buněk ztrácejí svou schopnost dovést nádorové buňky k apoptóze. Na povrchu imunitních buněk je mnoho receptorů (aktivačních i inhibičních) a PD‑1 inhibice se v současnosti jeví jako velmi nadějný přístup pro léčbu mnoha typů solidních nádorů.

Na ESMO 2014 se o inhibici PD‑1 hovořilo na mnoha místech a v souvislostech již nejen s maligním melanomem, ale se solidními nádory několika typů, například s plicním karcinomem, karcinomem prsu, nádorů hlavy a krku či močového měchýře. Populárně‑odborný tisk reagoval na smršť novinek v této oblasti souhrnem „historických“ dat, která vedla k bouřlivému až překotnému vývoji přípravků tohoto typu. Termín historický je však v tomto případě značně nadnesený, protože jde o anamnézu čítající jednotlivé roky. Jedním z rekordů je tříletý interval od zařazení prvního pacienta do klinické studie s pembrolizumabem po získání registrace od FDA.

Jak napsal komentátor MedScape Oncology News Alexander M. Castellino: „Tři roky po slavném launchi ipilimumabu má onkologické nebe nové hvězdy – první z nich je pembrolizumab (Keytruda, MSD), druhý nivolumab (Bristol‑Myers Squibb). Do hry však vstupuje mnoho dalších nadějných adeptů.“

Programovaný zánik nádorové buňky

Programmed death 1 (PD‑1) je transmembránová bílkovina s 268 aminokyselinami, která náleží k rozsáhlé rodině CD28/CTLA‑4 regulátorů T‑lymfocytů. Extracelulární zakončení PD‑1 má podobu imunoglobulinu; intracelulární část obsahuje dvě vazebná (fosforylační) místa pro tyrosinkinázy, které ovlivňují signální dráhu do nitra buňky. Po navázání ligandů PD‑L1, resp. PD‑L2, které jsou součástí povrchové membrány buněk mnoha typů solidních nádorů, na externí část PD‑1 dojde k deaktivaci T‑lymfocytů, případně dalších buněk imunitního systému (dendritických buněk, NK buněk a monocytů), čímž je zablokováno jejich protinádorové působení. Pokud se farmakologicky inhibuje PD‑1 na povrchu T‑lymfocytů, aby nedošlo k vazbě na nádorové PD‑L1, resp. PD‑L2, pak je pozitivně ovlivněna aktivace T‑ (a také B‑) lymfocytů; tyto buňky rozeznají nádorovou buňku a svým působením ji mohou dovést k apoptóze. Inhibicí PD‑1 se zabrání „únosu“ T‑lymfocytů a dalších buněk imunitního systému buňkami nádorovými. Imunitní systém pak zůstane funkční pro boj s malignitou.

Onkologická imunoterapie ve třech stoletích

První pokusy o imunoterapii jsou z poslední dekády devatenáctého století. Onkologický chirurg dr. William Coley vymyslel první nádorovou vakcínu, známou jako Coleyův toxin, což byla směs usmrcených bakterií (Streptococcus pyogenes a Serratia marcescens). V šedesátých letech minulého století se ukázalo, že bcg vakcinace pomáhá v léčbě některých typů nádorů. Éra nadšení vrcholila v sedmdesátých letech, kdy se prokázalo protinádorové působení monoklonálních protilátek, a v roce 1976 se podařilo imunitními metodami navodit spontánní remisi maligního melanomu. Po přehnaném očekávání však téměř vždy dochází ke zklamání, nejinak tomu bylo i v případě onkologické imunoterapie. Velké naděje se vkládaly v osmdesátých letech do interferonů, které však prokázaly svou účinnost na jiném poli, v onkologii v té době téměř propadly. Z dílčích úspěchů konce minulého století lze jmenovat adjuvantní imunologickou terapii interferonem alfa a léčbu metastatického renálního karcinomu a melanomu interleukinem 2.

S počátkem třetího tisíciletí dochází ke klíčovým objevům, a to nejen v oblasti imunoterapie. Formulují se zásady cílené onkologické léčby a personalizované medicíny na základě prediktivních biomarkerů, na druhé straně se objevují významné objevy v imunologickém přístupu k léčbě onkologických chorob. Význam inaktivizujících ligandů na povrchu nádorových buněk B7‑H1, PD‑L1, PD‑L2 a dalších vedl k vývoji celé skupiny nových imunoterapeutických přípravků. První přípravek ze skupiny imunoterapeutik byl určen pro nemocné s karcinomem prostaty (2010), následoval ipilimumab (anti‑CTLA‑4) pro léčbu pokročilého maligního melanomu (2011). V téže době byl zařazen první pacient do studie ověřující účinnost inhibitoru PD‑1. V rekordním čase tří let se pak dostalo pembrolizumabu registrace FDA v indikaci neresekovatelného pokročilého maligního melanomu u pacientů, u nichž selhala terapie první linie. Schválení Evropskou lékovou agenturou (EMA) se očekává v řádu měsíců. Pembrolizumab je humanizovaná monoklonální protilátka, která blokuje interakci mezi PD‑1 (na buňkách imunitního systému) a ligandy PD‑L1 a PD‑L2 (nádorových buněk). Vazba PD‑1 na ligandy deaktivuje T‑lymfocyty a další výkonné buňky imunitního systému. Zablokováním PD‑1 monoklonální protilátkou je zabezpečena aktivita imunitních buněk, které umějí nádor zmenšit či zlikvidovat.

Účinnost pembrolizumabu v klinických studiích

FDA schválila uvedení pembrolizumabu na americký trh zkrácenou procedurou, k čemuž položila základ přesvědčivá data klinických studií. Rozhodnutí vychází ze sledování 173 pacientů s pokročilým maligním melanomem, kteří byli již dříve léčeni pro tuto chorobu a jejichž onemocnění progredovalo. Všech 173 nemocných dostávalo pembrolizumab (dříve lambrolizumab či MK‑3475) buď v dávce 2 mg/kg hmotnosti, nebo v dávce vyšší, 10 mg/kg, každé tři týdny (do progrese onemocnění, neúnosné toxicity nebo došlo k vyřazení po domluvě s nemocným). Nádor u 26 % pacientů léčených 2 mg/kg se zmenšil a efekt přetrvával od 1,4 do 8,5 měsíce. Podobné výsledky byly dosaženy i u skupiny nemocných léčených 10 mg/kg hmotnosti. Rozdíl mezi oběma skupinami nebyl statisticky významný.(1)

Tuto klinickou studii (KEYNOTE 001) se všemi podrobnostmi uveřejnil v červenci 2014 on‑line The Lancet (Anti‑programmed‑death‑receptor‑1 treatment with pembrolizumab in ipilimumab‑refractory advanced melanoma: a randomised dose‑comparison cohort of a phase 1 trial).(2) Do studie byli zařazeni pacienti, kteří absolvovali i několik léčebných režimů včetně režimů s ipilimumabem. Primárním cílem byla četnost odpovědí na léčbu (ORR) podle RECIST 1.1 hodnocená nezávislou komisí. Medián trvání studie byl 8 měsíců.

V diskusi k této studii je však nutné zdůraznit, že pro imunoterapii je vhodnější použít hodnocení, které zohledňuje tento typ léčby. V prvních týdnech až měsících léčby dochází k zvětšení nádorového ložiska i k zvětšení uzlin, což je však známkou aktivní imunitní reakce; posléze dochází k zmenšení nádoru a v mnoha případech k dlouhé léčebné odpovědi.

Medián doby do progrese (PFS) podle imunologických kritérií trval u pacientů s pokročilým maligním melanomem léčených pembrolizumabem v dávce 2 mg/kg 31 týdnů, u 10 mg/kg 35 týdnů. U 58 pacientů, kteří podle RECIST měli při léčbě progresi v prvních měsících léčby, byla ve 24. týdnu léčby zjištěna stabilizace choroby (bez progrese onemocnění). K 1. květnu 2014 byl počet pacientů žijících déle než jeden rok 58 % ve skupině léčených 2 mg/kg a 63 % ve skupině s 10 mg/kg.(2)

Bezpečnost pembrolizumabu byla doložena výsledky sledování 411 pacientů s pokročilým melanomem. K nejčastějším nežádoucím účinkům patřila únava, kašel, nauzea, svědění, kožní rash, pokles chuti k jídlu, zácpa, bolest kloubů a průjem. Závažná orgánová postižení nebyla pozorována.(1)

Podobná studie byla uveřejněna v loňském roce v The New England Journal of Medicine.(3) Tehdy se ještě přípravek nesoucí obchodní jméno Keytruda jmenoval lambrolizumab. Do studie bylo zařazeno 135 „těžce předléčených“ pacientů s pokročilým maligním melanomem, mnozí již s generalizovaným onemocněním a s mozkovými metastázami. Pacienti opět dostávali každé dva až tři týdny infuzi s pembrolizumabem 2 mg/kg, resp. 10 mg/kg hmotnosti. Odpověď byla hodnocena každých 12 týdnů (podle RECIST 1.1). Primárním cílem byla též ORR. Nejvyšší ORR byla ve skupině pacientů léčených 10 mg/kg každé dva týdny (52 %; 95% CI 38–66 %), průměrná ORR ve všech skupinách hodnocení byla 38 % (95% CI 25–44 %). ORR byla takřka totožná ve skupině pacientů dříve léčených ipilimumabem (38 %; 95% CI 23–55 %) a nemocných, kterým nebyl ipilimumab podáván (37 %; 95% CI 26–49 %). Medián trvání léčebné odpovědi byl 11 měsíců (u těch, u nichž byla odpověď zaznamenána). Medián PFS byl delší než 7 měsíců.

Karcinom plic

Jedno z nejčastějších onkologických onemocnění celá desetiletí vzdorovalo léčbě a nemocní po vyslechnutí této diagnózy zpravidla přežívali spíše měsíce než roky. Za posledních deset let však došlo i ke značnému pokroku na tomto poli, přestože máme především v časné diagnostice karcinomu plic velké rezervy (s nimiž si nevíme rady). Nicméně díky pemetrexedu, docetaxelu, chemoterapii s platinou, inhibitorům tyrosinkináz první a druhé (a další) generace a v důsledku zpřesnění molekulární diagnostiky, která má prediktivní význam, došlo ke značnému pokroku. Dochází k prodloužení PFS i u nemocných ve III. a IV. stadiu onemocnění, mnohdy i k prodloužení přežití (OS). Přestože je v léčbě karcinomu plic (zejména nemalobuněčného, NSCLC) novinkami přeplněno, prodírá se sem i imunoterapie.

Na ESMO 2014 v Madridu byly představeny výsledky klinických studií, které ověřovaly účinnost pembrolizumabu u pacientů s NSCLC. Souhrnný přehled dat, která byla získána v několika dílčích studiích, přednesl dr. Edward Garon (Santa Monica).(4) Jeho prezentace se zabývala zhodnocením léčebných výsledků celkem 262 pacientů s pokročilým NSCLC, kteří byli dříve již léčeni, ale i „treatment naïve“. Všichni dostávali pembrolizumab v obvyklých schématech (2 mg/kg nebo 10 mg/kg v intervalech každé 2 až 3 týdny do progrese, neúnosné toxicity či úmrtí). Primárním cílem byla ORR podle RECIST 1.1 hodnocená nezávislou komisí, sekundárním cílem byla ORR podle kritérií pro imunologickou léčbu. ORR (podle RECIST) byla 26 % u nepředléčených pacientů, v léčbě vyšších linií byla ORR 20 %. Podle imunologických kritérií činila i v režimu 2 mg/kg ORR 20 %. U nádorů s vysokou expresí PD‑L1 byla ORR 38 %, téměř o polovinu delší PFS a OS než u nádorů PD‑L1 slabě pozitivních/negativních. Existují tedy robustní data účinnosti a bezpečnosti pembrolizumabu, která dávají předpoklad pro uskutečnění dalších studií řady KEYNOTE. Plánováno je do nich zařadit alespoň 2 500 nemocných s plicním karcinomem. Studie budou jak ověřovat různá dávkovací schémata pembrolizumabu, tak porovnávat jeho účinnost s docetaxelem a s chemoterapií s platinou.

Další kandidáti na úspěšnou léčbu

V průběhu kongresu byly oznámeny výsledky dalších studií (většinou fáze Ib), které prokazují léčebné úspěchy u nádorů močového měchýře, žaludku a nádorů hlavy a krku. U trojnásobně negativního karcinomu prsu zatím probíhá nábor do studie.

Uroteliální karcinom (karcinom močového měchýře, močových cest) není vzácnou chorobou, i když je méně častý než hlavní onkologičtí „zabijáci“ – karcinom plic, prsu či kolorektální karcinom, ale každoročně zapříčiní 165 000 úmrtí na celém světě (při incidenci 430 000 případů).

Do studie fáze Ib (KEYNOTE‑012) bylo zařazeno 29 pacientů s pokročilým PD‑L1 pozitivním uroteliálním karcinomem. Všichni pacienti dostávali infuzi 10 mg pembrolizumabu na kilogram hmotnosti každé dva týdny, a to jako monoterapii. Podle RECIST 1.1 byla u 24,1 % zjištěna léčebná odpověď (kompletní v 10,3 %, částečná v 13,8 %), stabilizace choroby v 13,8 %. Přitom většina nemocných již byla léčena více než jednou linií předchozí terapie. Za šest měsíců od vstupu do studie žilo 58 % nemocných. Medián celkového přežití byl 9,3 měsíce. Nežádoucí účinky byly totožné s těmi, které byly pozorovány v jiných studiích. Tato malá studie poskytla nadějné výsledky pro další evaluaci účinků pembrolizumabu u nádorů urotelu.(6)

Nádory hlavy a krku HPV pozitivní a HPV negativní

Pembrolizumab prokázal protinádorovou aktivitu i v případě pokročilých nádorů hlavy a krku, které exprimují ligandy PD‑L1. Z celkem 104 vyšetřených pacientů s pokročilým nádorem hlavy a krku bylo identifikováno 81 případů (tj. 78 %) s pozitivitou PD‑L1. Všem 81 nemocným byl podáván pembrolizumab 10 mg/kg každý druhý týden do kompletní odpovědi, progrese, neúnosné toxicity nebo domluvy s nemocným o ukončení terapie. Odpověď ORR byla hodnocena každých osm týdnů podle RECIST 1.1.

Celkem 23 pacientů bylo HPV pozitivních, u 37 nebyl HPV (lidský papilomavirus) potvrzen. Medián setrvání ve studii byl 10,2 měsíce a v té době bylo stále léčeno 25 % nemocných. Odpověď na léčbu byla nezávislou komisí shledána u 20 % nemocných a trvala od 8 do 41 týdnů (medián nelze určit). ORR byla podobná u pacientů s HPV jako u nemocných HPV negativních (20 % vs. 19 %), ale OS byl delší u HPV pozitivních (12,6 vs. 9,5 měsíce). U nemocných s nejvyšší expresí PD‑L1 byla ORR dokonce 50 %. Nežádoucí účinky byly obvyklé a zvládnutelné.(7)

V žádné z uvedených studií nebylo zaznamenáno úmrtí pro nežádoucí účinky pembrolizumabu.

Karcinom žaludku

Ze získaných vzorků od 162 nemocných s karcinomem žaludku (rekurentní/metastatický adenokarcinom žaludku nebo gastroezofageální junkce) bylo identifikováno 65 (40 %) případů s exprimací PD‑L1. Těmto nemocným byl podáván pembrolizumab v dávce 10 mg/kg tělesné hmotnosti každé dva týdny po dobu 24 měsíců nebo do kompletní odpovědi, progrese nemoci nebo neúnosné toxicity. Radiologická kontrola byla provedena každých osm týdnů. Primárním cílem byla ORR podle RECIST 1.1. Většina nemocných již podstoupila více než dvě léčebné linie. Medián sledování činil šest měsíců.

Nábor nemocných probíhal po celém světě, ale pro známou geneticky podmíněnou odlišnost reakce na léčbu u asijských pacientů oproti ostatní populaci byly tyto dvě skupiny vyhodnocovány zvlášť. Nicméně dramatické rozdíly mezi skupinami se neprokázaly. ORR u světové populace byla 30 %, u asijsko‑pacifické 32 %. Medián trvání odpovědi nebylo možné stanovit (od 8 do 20 týdnů); potvrdila se úzká a statisticky významná asociace mezi expresí PD‑L1 a ORR i PFS.

Účinnost pembrolizumabu má zcela jednoznačný prediktivní faktor – exprimaci PD‑L1 a PD‑L2 nádorovou buňkou. Tento předpoklad podle zatím dostupných výsledků klinických studií platí napříč celým spektrem léčených diagnóz. Budeme mít tedy k dispozici konečně lék, který zvládne velmi široké spektrum onkologických chorob? To ukáže nejbližší budoucnost.

Zdroje:

1. FDA stanovisko, 4. 9. 2014

2. Robert C et al. The Lancet. 2014 Sep 20;384(9948):1109–1117, online 2014 Jul 15. doi:10.1016/S0140‑6736(14)60958‑2

3. Hamid O et al. N Engl J Med. 2013;369(2):134–144

4. Garon EB et al. J Clin Oncol. 2014;32:5s

5. Garon EB et al. ESMO 2014, abstrakt LBA43

6. Plimack RE et al. ESMO 2014, abstrakt LBA23

7. Chow QL et al. ESMO 2014, abstrakt LBA31

8. Muro K et al. ESMO 2014, abstrakt LBA15

Zdroj: Medical Tribune