ESID 2014: V Praze se sešel rekordní počet účastníků - Těžiště medicíny se posouvá směrem k imunologii
Prestižní setkání nejvýznamnějších světových osobností imunologie a imunodeficiencí se koná jednou za dva roky. Šestnácté bienále ESID 2014 přivedla profesorka Anna Šedivá (Ústav imunologie 2. LF UK a FN Motol) po usilovné snaze do Prahy (viz rozhovor).
Účastníci setkání z celého světa vyslechli v Kongresovém centru na přelomu října a listopadu letošního roku nejen vynikající světové řečníky, a to včetně takových legend imunologie, jako je profesor Jean‑Laurent Casanova nebo nositel Nobelovy ceny za rok 2004 Aaron Ciechanover, ale také zásadní novinky, které zatím ještě nebyly publikovány.
Z „malého“ oboru, který se zabýval léčbou vzácných primárních imunodeficiencí, se stává medicínská disciplína, která má přesah do mnoha dalších „všedních“ oblastí lékařství, jako je pediatrie, revmatologie, interní medicína, gastroenterologie, dermatologie či pneumologie, onkologie a další.
Den číslo nula
Prezidentka bienále ESID (Evropské společnosti pro imunodeficience), jíž byla po zásluze profesorka Anna Šedivá, uvítala všechny účastníky vtipným a svižným představením všeho, na co můžeme být jako Češi pyšní. Necháme‑li stranou krásy naší země, tradiční výrobky, spotřebu piva, sportovce a umělce, je namístě si připomenout, že se mnoho Čechů podílelo na rozvoji světové medicíny (J. E. Purkyně, J. Jánský), a navíc mnozí přispěli i významnou měrou k pokrokům na poli imunologie. Úvodní sekce patřila Johanu Gregorovi Mendelovi (viz dále) jako zakladateli genetiky, ale nejen on se zapsal do historie imunologie. Milan Hašek publikoval teorii imunotolerance (1953), Ladislav Syllaba a Kamil Henner popsali (1926) tři případy teleangietaktické ataxie, podle Heřmanského a Pudláka je pojmenován i syndrom (vrozená porucha pigmentace a funkce trombocytů, 1959). Zlatým písmem do světové imunologie jsou zapsány objevy profesora Antonína Holého, který dal světu celou skupinu antivirových léků. Na výzkumu se však podílelo i mnoho Čechů žijících a pracujících v zahraničí: Jan Vilček dostal ocenění od prezidenta Obamy (2013) za vývoj infliximabu (Remicade), slizniční imunitou se úspěšně zabýval Jiří Městecký, Jan Klein zase imunogenetikou hlavního histokompatibilního systému (MHC). Emil Skamene učinil značné pokroky ve výzkumu odolnosti hostitelského organismu vůči infekci.
Pocta slavnému rodákovi
Opening ceremony patřila především vzpomínce na život a dílo Johana Gregora Mendela, jehož curriculum vitae připomněla Michaela Jirkovská z brněnského Mendelova muzea. Zakladatel genetiky se narodil v Hynčicích ve Slezsku drobným zemědělcům a na své cestě za vzděláním se potýkal s nedostatkem prostředků. Východiskem pro něj byl posléze vstup do kláštera, kde měl možnost dalšího vzdělávání, kontaktů s brněnskou vědeckou elitou a především pokusů. Základy genetiky, která se dodnes označuje jako mendelovská, uveřejnil v roce 1866, ale jeho práce se setkala, jako většina objevů, které předběhly svou dobu, s naprostým nepochopením. Do konce života byl pak přesvědčen, že se vlastně mýlil. Teprve po jeho smrti začátkem 20. století dal William Bateson přeložit Mendelovu práci do angličtiny (z původní němčiny) a dvacáté století dalo průkopnickému objevu za pravdu. Význam jeho díla nespočívá jen v tom, že položil základy genetiky a definoval principy nyní známé jako Mendelovy zákony dědičnosti, ale také jako jeden z prvních vědců použil ve své práci biostatistické metody.
Oslava genetiky v imunologii
O významu genetiky, a to včetně té mendelovské, přednášel jeden z opravdu nejvýznamnějších představitelů soudobé imunologie, profesor Jean‑Laurent Casanova z Rockfellerovy univerzity (New York). Ve své prezentaci o vývoji poznání genetických faktorů u imunologických onemocnění zdůraznil, že mnoho primárních imunodeficiencí se dědí podle základů autozomálně dominantní nebo recesivní genetiky s tím rozdílem (od původní práce Mendela), že mnoho alel nemá úplnou penetranci a expresivitu, což následně ovlivňuje polymorfismus fenotypů. Významným jevem je diagnostika imunologických poruch podmíněných jedním genem v dětství, která s věkem prudce klesá, a po pubertě vzrůstá počet chorob, na nichž se podílejí kombinované genetické a epigenetické změny. Novým obzorem genetiky v imunologii jsou zcela konkrétní mutace v již známých exonech, jejichž diagnostiku umožňují techniky sekvenování nové generace. Tyto genetické mutace jsou pak podkladem k extrémní vnímavosti jedince k určitým typům infekcí, například k herpetické encefalitidě u dětí, k invazivním pneumokokovým onemocněním, invazivní mukokutánní kandidóze či k výskytu vzácného Kaposiho sarkomu (kromě nemocných AIDS). V budoucnosti bude nutné zlepšit diagnostiku monogenně podmíněných chorob s nekompletní penetrancí, které způsobují vysokou senzitivitu i k běžným infekčním onemocněním, a objasnit monogenní nemendelovskou genetickou příčinu primárních imunodeficiencí.
Den číslo jedna: trojhvězdí vyzvaných
Profesor Aaron Ciechanover (Izrael), nositel Nobelovy ceny za biochemii z roku 2004 přednesl souhrnnou přednášku o významu řízené degradace bílkovin, v níž hraje významnou roli ubiquitin a signální cesta NF‑κB (Ubiquitination: The NF‑Kb Pathway as an Example). Jde o přísně řízený a kontrolovaný systém, jehož odchylky vedou k produkci proinflamatorních faktorů, případně ke kancerogenezi. Na principu ovlivnění systému řízení ubiquitinizace a následné degradace bílkovin v proteazomu byl vyvinut bortezomib (Velcade), lék na mnohočetný myelom. Již zmíněná signální dráha ovlivňuje mnoho dějů, například obnovu poškozené DNA, zástavu růstu či apoptózu buňky.
Neméně zásadní přednášku o významu různých typů (rodin) mikroRNA zejména v expresi na T‑lymfocytech a roli mikroRNA v diferenciaci a aktivaci T‑lymfocytů prezentoval profesor Mark Ansel (USA). Trojici skvělých přednášek završila Gillian Griffithsová (UK), která vysvětlila zásady chování imunokompetentních buněk a především mechanismy a roli synapsí při imunologické reakci, buněčné transformaci, aktivaci i supresi.
Den druhý: vše kolem buněk
Co nového v oblasti T‑lymfocytů a jejich „nevychovanosti“, tedy na poli jejich nesprávné aktivace a diferenciace, přednesl profesor Alain Fischer (Francie). Exprese mutací v zárodečných liniích T‑lymfocytů v určitých systémech (NF‑κB, STAT3, CTLA‑4, AIRE, ALPS‑FAS, FASL, PI3 kináza a mnoho dalších) je příčinou časného nástupu multiorgánové autoimunity (diabetu, kolitidy, tyreoiditidy, artritidy, plicních chorob). Konektivita systému signálních drah i efektorových imunitních buněk je tak ohromná, že je velmi pravděpodobná souvislost mezi primárními imunodeficiencemi a autoimunitním procesem.
Profesor Luigi Notarangelo (USA) upozornil na nový kombinovaný defekt imunity, který je podmíněn genovými mutacemi DOCK2. Ten je odpovědný za expresi proteinů na buněčné membráně. Obranu proti virům zprostředkovávají T‑lymfocyty NK buňky, NKT‑lymfocyty, dendritické buňky, produkce INFα/β a buněčná odpověď na produkci interferonů. Všechny tyto složky imunitního systému poškozený gen DOCK2 inhibuje. Mutovaný DOCK2 u NK buněk vede k poškozené polymerizaci aktinu a defektní degranulaci, čímž je blokována funkce NK buněk, a to bez změny počtu NK buněk. Snížená viabilita SV40‑fibroblastů s defektem DOCK2 je „léčitelná“ přítomností INFα‑2b. Závěrem tedy profesor Notarangelo shrnul, že mutace genu DOCK2 je ovlivnitelná přenosem přirozené formy DOCK2, a tedy i transplantací buněk kostní dřeně.
Profesor Eric Vivier (Francie) přednášel o NK a ILC buňkách (nature killers a innate lymfoid cells) a jejich roli při vzniku CVID (common variable immunodeficiency), což je heterogenní skupina chorob (viz článek Polovina pacientů s imunodeficiencí má současně autoimunní onemocnění na str. C4).
Flexibilní domácí režim aplikace 20% IgG je v trendu
Základní léčbou primárních imunodeficiencí je zatím dlouhodobá/celoživotní aplikace imunoglobulinů. Historicky byly první imunoglobuliny pro aplikaci intravenózní (IVIG), které vyžadovaly žilní přístup. Pak se objevily imunoglobuliny pro subkutánní podání (SCIG). Kromě desetiprocentních přípravků, které se aplikují i s přídatnými látkami ve stomililitrových objemech, existují i léky s 16% a 20% koncentrací v pěti‑ až dvacetimililitrových objemech, které navíc umožňují rychlé podání v průběhu minut a dokonce také flexibilní schéma aplikace, které zaručuje optimální sérové koncentrace IgG. „V léčbě primárních imunodeficiencí je základem dosažení individuálně optimalizované sérové koncentrace IgG (nad 6 500 mg/l), kterou je možné předejít závažným infekcím,“ uvedl své vystoupení profesor Vincent Bonagura z New Yorku. Sérová koncentrace IgG u pacientů léčených pro primární imunodeficience (PID) není stabilní, mění se s podmínkami, jako je tělesná hmotnost, těhotenství a komorbidity. Úspěšnost léčby PID vyžaduje pečlivé monitorování sérové koncentrace IgG. Z dat, která vyplývají ze sledování kohorty pacientů (s CVID nebo agamaglobulinémií vázanou na X chromozom – XLA) po dobu 22 let, je zřejmé, že optimální dávkování není univerzální pro všechny pacienty s uvedenými diagnózami tak, aby bylo dosaženo takové koncentrace IgG, která by zabránila závažným infekcím a následně i bronchiektaziím, častým komplikacím infekcí dýchacích cest u PID/CVID. Nově navržený koncept individualizované terapie CVID a PID představili na ESID 2014 další odborníci.
Dr. Stephen Jolles (Wales) uvedl výhody flexibilního dávkování od jednou denně (při úvodní terapii pro dosažení účinné sérové koncentrace IgG) přes několikrát týdně až po jednou za týden a jednou za dva týdny, případně ještě nižší frekvenci aplikace 20% přípravku SCIG. Flexibilní model aplikací a dávkování umožňuje snáze překlenout i situace, kdy nedošlo/nemohlo dojít k aplikaci SCIG v pravidelném termínu. Dr. Alex Richterová (UK) představila individualizovanou substituční terapii IgG, která zohledňuje hmotnost pacienta, individuální rychlost metabolizace IgG, komorbidity, nežádoucí účinky a pacientovo přání. SCIG se obvykle aplikuje pumpou nebo manuální „push“ injekcí, zpravidla o objemu 10 ml po dobu 4 až 7 minut. K výhodám „rapid push“ patří rychlá normalizace sérových koncentrací IgG, dobrá snášenlivost, snadná aplikace samotným pacientem v domácím prostředí. Profesorka Anna Šedivá pak přednesla výsledky interim analýzy studie CHHINSTRAP o vzrůstající kvalitě života pacientů s PID, kteří jsou léčeni 20% SCIG. Data svědčí o vzrůstající kvalitě života nemocných léčených 20% přípravkem pro SCIG (Hizentra), a to při zachování antiinfekční účinnosti terapie.
Den poslední – prezidentský závěr
Kromě významných „late breaking lecture“ s opravdu průlomovými sděleními patřilo závěrečné slovo prezidentu ESID profesoru Andrewu Cantovi (UK), který shrnul vývoj společnosti ESID i jejích setkání za posledních 24 let, tedy od samého vzniku v roce 1990. „Od té doby se podařilo to, o čem se v roce 1990 nikomu ani nesnilo. Porozuměli jsme molekulární podstatě imunodeficiencí, v registrech sledujeme přes 20 000 nemocných a máme k dispozici účinnější léčbu,“ řekl profesor Cant. Od té doby se podařilo odhalit genetickou podstatu imunodeficiencí, patologické signální dráhy, například PI3 kinázy a jejích podjednotek, a jejich vliv na B‑lymfocyty a další imunogenetické příčiny poruch obrany nejen proti bakteriálním, ale i proti virovým a mykotickým infekcím. Objasnily se i souvislosti PID s autoimunitními chorobami. Stala se dostupnou substituční terapie, v léčbě se používá transplantace kostní dřeně i genová terapie. U PID i CVID se významně prodloužila doba přežití z jednotek let na mnoho desítek roků i doba bez bakteriálních infekcí, a to v důsledku dostupnosti IVIG a SCIG. „Díky metodám sekvenování nové generace se nám otevírají úžasné diagnostické možnosti, o nichž se nám před čtvrt stoletím ani nesnilo,“ podotkl profesor Cant. „Naše úspěchy nejsou samoúčelné, nejenže se prodloužila doba života nemocných, zároveň se zlepšila i kvalita jejich života, a to je podstatné,“ komentoval prezident ESID. „Nedávno jsem se ptal jednoho ze svých pacientů s primární imunodeficiencí, co pro něj znamenala transplantace kostní dřeně. Čekal jsem, že řekne něco jako méně infekcí, méně nemocí, ale on odpověděl: ‚Mohu si najít přítelkyni.‘ PID u něj byla totiž spojena s retardací růstu a po transplantaci kostní dřeně dohonil ve výšce své vrstevníky. ‚Víte, doktore,‘ řekl můj pacient – teenager, ‚děvčata nechodí s malými muži.‘ Kvalita života našich pacientů, to je to, co bychom měli vždy zohlednit při volbě způsobu léčby,“ dodal Andrew Cant.
Jeden z předřečníků profesora Canta uvedl kazuistiku dívky, která trpěla vážnými kožními problémy v důsledku CVID. Její život byl spíše živořením. Vzhled jí znemožňoval navázat přátelství, žila ve své rodině v izolaci. Jiné zdravotní problémy neměla a bylo otázkou, jak intenzivně ji léčit, když svou základní chorobou není ohrožena na životě. Po konzultaci s kolegy na jednom z předcházejících bienále ESID se terapeutický tým rozhodl k transplantaci kostní dřeně s fantastickým úspěchem. Do několika týdnů kožní onemocnění zcela vymizelo a dívka mohla prožít plnohodnotný život.
Co si přát do příštích 25 let? Určitě se dočkáme zlepšení molekulární diagnostiky se záměrem ozřejmit i celou šíři biologických variant. Pochopíme propojení imunodeficiencí s alergiemi, zánětem, malignitami a infekcí. Výzkum nám poskytne vysvětlení mechanismu imunologických dysregulací a podaří se nám prosadit i ve veřejném sektoru náležitou pozornost k problematice PID a CVID.
Do roku 2038 se screening imunodeficiencí stane dostupným pro všechny nemocné s PID, stejně jako léčba kmenovými buňkami. PID a CVID přestanou být smrtelnými chorobami, budou bez rizika závažných infekcí. „Zdá se to jako utopická vize, ale pokroky, které jsme do současnosti dosáhli, nikdo z nás před minulými 25 lety nečekal,“ prohlásil profesor Cant.
Závěrem pražského bienále Andrew Cant, prezident ESID, zhodnotil i vývoj oborových setkání: prvního se zúčastnilo 200 odborníků a bylo tehdy považováno za opravdu velký kongres. V Praze byl zaznamenán rekord přes 2 100 účastníků, což bylo o 300 lidí více než před dvěma lety ve Florencii. Praha tedy drží současný rekord. Příští bienále ESID se koná v Barceloně v roce 2016. Myslím, že tato atraktivní destinace má šanci přilákat minimálně tolik zájemců o imunodeficience jako středoevropská Praha.
Zdroj: Medical Tribune