ESGO – mezinárodní konference v době covidové v Praze
Na konci října se v Praze konala konference Evropské společnosti pro gynekologickou onkologii (ESGO). Byla to první mezinárodní konference v onkogynekologii a jediná v letošním roce, která neměla pouze virtuální formát. A byla zde výrazná česká stopa. To nejdůležitější z kongresu shrnují lékaři Onkogynekologického centra Gynekologicko‑porodnické kliniky 1. LF UK a VFN.
Chirurgické studie prezentované v posledních letech se shodují na tom, že výsledky léčby u časných stadií karcinomu děložního hrdla jsou ve vyspělých zemích tak dobré, že je prakticky nelze zlepšit. To kontrastuje se špatným přežitím pacientek diagnostikovaných ve stadiu metastatického onemocnění a pacientek s jinou než lokální recidivou. Právě na tyto skupiny se soustředí pozornost farmakologického výzkumu. Na rozdíl od ovariálního karcinomu je nepochybné, že se základem kombinované léčby stane imunoterapie. Už v roce 2018 byl pembrolizumab schválen FDA u PDL‑1 pozitivních pacientek v USA. V letošním roce studie fáze III (EMPOWER) prokázala významné prodloužení celkového přežití (HR = 0,69; p = 0,0001) při léčbě cemiplimabem v monoterapii ve srovnání se samotnou chemoterapií u pacientek s recidivujícím onemocněním po léčbě alespoň jednou linií chemoterapie. V sekci „Best Orals“ prezentovala na ESGO Nicoletta Colombová výsledky další studie fáze III, Keynote 826. Přidání pembrolizumabu ke kombinované chemoterapii (Pt derivát + PTX ± bevacizumab) v populaci pacientek s recidivujícím, perzistujícím (75 %) či primárně metastatickým onemocněním (25 %) dosáhlo významného prodloužení PFS, ale i OS u PDL‑1 pozitivní skupiny, ale i u celé populace. V současné době probíhají dvě studie fáze III kombinující imunoterapii s chemoradioterapií u pacientek s lokálně pokročilým onemocněním (CALLA a ENGOT CX11). Slibnou alternativou jsou zástupci ADC (antibody‑drug conjugates). Tisotumab vedotin, ADC s protilátkou proti tkáňovému faktoru, získal letos v září schválení FDA pro léčbu pacientek s recidivujícím či metastatickým karcinomem progredujícím během chemoterapie nebo po jejím skončení. Není pochyb o tom, že tyto studie povedou ke změnám standardů léčby.
Česká stopa v odborném programu nebyla rozhodně zanedbatelná. Jednou z nejvíce navštívených sekcí byla atraktivní živá demonstrace ultrazvukového vyšetření pacientky s pokročilým karcinomem děložního hrdla prof. Fischerovou (VFN Praha), která je považována za jednoho z nejlepších současných sonografistů v onkogynekologii. Šest vyzvaných přednášek bylo od českých autorů na témata léčby pacientek s karcinomem děložního hrdla se středním rizikem (prof. Cibula, VFN Praha), nových evropských doporučených postupů pro předoperační diagnostiku pacientek s karcinomem ovaria (prof. Fischerová, VFN Praha), imunologického mikroprostředí ovariálního karcinomu (prof. Fučíková, Sotio a FN v Motole, Praha), využití radiomiky v onkogynekologii (prof. Fischerová), využití neoadjuvantní chemoterapie u fertilitu šetřící léčby karcinomu děložního hrdla (prof. Halaška, FNKV Praha) a možností fertilitu šetřící léčby u pacientek s karcinomem děložního hrdla ve stadiu IB2 (prof. Rob, FNKV Praha). Dvě české prezentace zazněly ve sponzorovaných sympoziích o současných standardech udržovací léčby a o využití ADC (antibody‑drug conjugates) u pacientek s karcinomem ovaria (prof. Cibula, VFN Praha). Ze 49 abstrakt vybraných pro ústní prezentaci bylo pět české provenience. Tři práce prezentovaly výsledky velké prospektivní studie SENTIX u více než 600 pacientek s časným stadiem karcinomu děložního hrdla, která probíhá pod vedením kolaborativní skupiny CEEGOG (Central and Eastern European Gynecologic Oncology Group) se sídlem v Praze (MUDr. Kocián, VFN Praha; MUDr. Poncová, VFN Praha; MUDr. Klát, FN Ostrava). Prof. Cibula prezentoval výsledky multicentrické studie SCCAN, na které se podílelo 20 předních onkogynekologických center z Evropy, USA a Latinské Ameriky, jehož výstupem je prognostický model pro individualizaci strategie sledování pacientek s karcinomem děložního hrdla po léčbě. První výsledky z velké retrospektivní kolaborativní evropské studie hodnotící výsledky fertilitu šetřící léčby (FERTISS) prezentoval prof. Sláma (VFN Praha).
Prof. MUDr. David Cibula, CSc.
Ovariální karcinom – pozornost se přesunuje k homologní rekombinaci
V oblasti karcinomu ovaria zazněly přednášky věnující se důležitým otázkám a perspektivám jak léčby v první linii, tak i u recidivujícího onemocnění. Centralizace pacientek s ovariálním karcinomem je rozhodující pro jejich prognózu.
Pokud jde o chirurgickou léčbu, je preferována primární cytoredukční operace. Neoadjuvantní chemoterapie s následnou intervalovou operací je její alternativou, a to v případě, že pacientka není vhodnou kandidátkou k operačnímu výkonu, existuje malá šance kompletní resekce a z biopsie lze předpokládat dobrou citlivost k chemoterapii. Otázku superiority primární operace zodpoví studie TRUST. Sekundární operace zlepšuje celkové přežití (medián celkového přežití 16 měsíců) a má být zvažována, lze‑li očekávat dosažení kompletní cytoredukce u pacientek s pozitivním AGO skóre (DESKTOP III). Hypertermická intraperitoneální chemoterapie (HIPEC) není standardem léčby v první linii, nepřinesla benefit u recidivujícího onemocnění. Očekávají se výsledky studie OVHIPEC‑2 v 1. linii. Recentně byly publikovány nové doporučené postupy ESGO věnující se perioperačnímu managementu. Prerehabilitace a protokol ERAS jsou implementovány jako standard péče.
Pacientky s nově diagnostikovaným ovariálním karcinomem by měly být testovány nejen na přítomnost germinálních a somatických mutací v genech BRCA, ale také na deficienci homologní rekombinace (až 50 % high grade serózních karcinomů). Zatím však chybí levný, dobře dostupný test, který by to umožnil. Pacientky s prokázanou mutací BRCA anebo BRCAwt, avšak s potvrzenou deficiencí homologní rekombinace by měly být léčeny inhibitorem PARP (PARPi) jako udržovací terapií v 1. linii (s bevacizumabem nebo bez něj). To je potvrzeno výsledky pětiletého sledování ve studii SOLO1, kde 48 procent pacientek v rameni s olaparibem je bez progrese onemocnění (vs. 21 % v rameni s placebem). U populace z hlediska homologní rekombinace proficientní není úloha udržovací terapie definována, jsou zde možnosti sledování, léčby PARPi nebo bevacizumabem. Terapie PARPi může ovlivnit nejen efekt další léčby (rezistence na platinovou chemoterapii), ale i charakter recidivy samotné.
Od paradigmatu platinasenzitivního a rezistentního onemocnění je upuštěno pro celou řadu klinických a molekulárních faktorů, které vývoj nemoci ovlivňují (BRCA status, histologický typ, udržovací terapie PARPi, způsob dispenzarizace, počet linií předchozí léčby, kvalita života, performance status, sekundární operace). Lze očekávat další poznatky o mechanismech rezistence na PARPi (sekundární reverzní mutace, demethylace, eflux z buňky…). Chybějí přesvědčivá data o tom, která skupina pacientek by mohla mít prospěch z opakování léčby PARPi (PARPi po PARPi). Ve studii NOVA s niraparibem nebyl prokázán benefit pro přežití. Povzbudivé byly výsledky studie OReO (olaparib retreatment), do které byla zařazena velmi selektovaná populace s největším dosaženým efektem pro pacientky s kompletní odpovědí po platinové chemoterapii a po dlouhé době užívání PARPi.
Je velmi důležité lépe pochopit genetické pozadí vzácných typů ovariálního karcinomu (mucinózní, low grade serózní, světlobuněčný a endometroidní) a v klinických studiích pro ně najít účinnou cílenou terapii. U chemorezistentního onemocnění jsou naděje vkládány např. do konjugovaných monoklonálních protilátek (MIRASOL).
Pro pacientky v riziku (s mutací BRCA) je nutné lépe, přesněji a dle individuálního rizika plánovat profylaktické výkony (genotypizace nízce rizikových alel, vyšetření single nucleotide polymorfismu).
Imunoterapie ovariálního karcinomu nepřinesla výsledky patrné u jiných nádorů. Ovariální karcinom představuje rozdílnou populaci imunogenně horkých a chladných nádorů, některé s přítomnými TILs (55 %), jiné bez nich (38 %). Přítomnost TILs (tumor infiltrating lymphocytes) je důležitým prognostickým parametrem zlepšujícím celkové přežití (HR = 2,24). Stále neumíme vysvětlit neúčinnost ICPi (immune check point inhibitors) v léčbě HGSC. Vysoká koncentrace TMB (tumour mutational burden) a přítomnost somatických mutací v mikroprostředí nádoru jsou signifikantně asociovány s aktivací protinádorové imunitní odpovědi. TMB je prediktorem úspěšnosti léčby ICPi. Genomová instabilita (BRCA1, BRCA2) je spojena s vyšší koncentrací CD8+ v mikroprostředí nádoru. Vyšší TMB může vést k lepší odpovědi na imunoterapii. Monoterapie ICPi nefunguje, studie s monoterapií ICPi u recidivujícího onemocnění prokázaly jen nízkou OSS (do 22 %) srovnatelnou s efektem chemoterapie. Obdobně negativně dopadly i studie s ICPi v kombinaci s chemoterapií v 1. linii. V současnosti probíhá řada klinických studií kombinující ICPi s PARPi v první linii léčby (ENGOT Ov43, Ov44 FIRST, Ov45 ATHENA, Ov46 DUO‑O).
MUDr. Roman Kocián, Ph.D.
Karcinom endometria – biopsie sentinelové uzliny na postupu
Mezinárodní kongres ESGO se věnoval také aktuálním doporučeným postupům i novým možnostem v léčbě karcinomu endometria. V několika sděleních byla shrnuta současná doporučení, která představují konsensus Evropské společnosti pro gynekologickou onkologii, Evropské společnosti pro radiační onkologii a Evropské patologické společnosti. Byly také poprvé veřejně představeny indikátory kvality chirurgické léčby karcinomu endometria. Dominantním kritériem se stává biopsie sentinelových uzlin, která by měla být upřednostněna před systematickou lymfadenektomií u karcinomů vyššího středního a vysokého rizika metastazování (včetně non‑endometroidních histotypů) jako standard léčby. Navíc je biopsie sentinelových uzlin ke zvážení i u karcinomů nízkého a středního rizika. V onkogynekologickém centru by měl být uzlinový staging proveden alespoň u 85 procent pacientek s diagnózou karcinomu endometria, z toho alespoň v 90 procentech případů by se mělo jednat o biopsii sentinelových uzlin. Metodou volby pro značení sentinelových uzlin je jednoznačně intracervikální aplikace indokyaninové zeleně. Je prokázáno, že indokyaninová zeleň dosahuje 95% úspěšnosti bilaterální detekce se senzitivitou záchytu uzlinových metastáz 96,5 procenta. Nezbytnou podmínkou celého konceptu biopsie sentinelových uzlin je patologický ultrastaging, který detekcí malých makrometastáz a mikrometastáz zvýší záchyt uzlinového postižení asi o 30–50 procent.
Zásadní sdělení o karcinomu endometria byla věnována dvěma oblastem, molekulární klasifikaci a její aplikaci v praxi a roli cílené léčby. Molekulární klasifikace karcinomů endometria, poprvé publikovaná již v roce 2013, se v praxi osvědčila jako nejspolehlivější ukazatel prognózy pacientek i jako kritérium pro výběr vhodné adjuvantní léčby po chirurgickém výkonu. Karcinomy s abnormální expresí p53 (p53abn) mají nejhorší prognózu a je u nich doporučeno adjuvantní zajištění chemoterapií i radioterapií nezávisle na histologickém typu, navíc je u těchto nádorů zkoumán přínos udržovací terapie inhibitory PARP. Na druhou stranu karcinomy s hypermutovanou ε‑polymerázou (POLE) mají výbornou prognózu a nové doporučené postupy u těchto žen adjuvantní léčbu nedoporučují, bez ohledu na přítomnost jiných tradičních morfologických rizikových faktorů. U karcinomů s mikrosatelitární nestabilitou (MSI‑H), resp. mutacemi v genech pro opravu chybného párování bazí (dMMR) je testován přínos imunoterapie. Ve zbývající skupině karcinomů s nespecifickým molekulárním profilem (NSMP) je sledován efekt hormonoterapie, ev. kombinace hormonoterapie s palbociclibem. Molekulární klasifikace by měla být rutinně provedena u všech případů karcinomu endometria, minimálně s využitím imunohistochemie (MMR, p53). Je‑li stanovení POLE dostupné pouze na základě sekvenování genomu, lze je omezit jen na případy, u kterých by výsledek změnil další management.
Velice zajímavé přednášky se týkaly role imunoterapie založené na checkpoint inhibitorech v léčbě pokročilého a recidivujícího karcinomu endometria. Recidiva se objeví asi u 13 procent pacientek, celkové pětileté přežití potom dosahuje jen 18 procent, přitom efekt chemoterapie založené na platině je omezený, navíc neexistuje standard léčby 2. linie při další progresi. Při progresi nebo recidivě po chemoterapii založené na platině ve skupině dMMR/MSI‑H karcinomů byl v USA schválen pembrolizumab a dostarlimab, v Evropě jen dostarlimab. Výsledky pro dMMR karcinomy jsou velice slibné, když po podání pembrolizumabu bylo dosaženo objektivní odpovědi v 57 procentech případů, po aplikaci dostarlimabu v 45 procentech. Specifikem anti‑PD1/PD‑L1 léčby je v řadě případů navíc dlouho trvající léčebná odpověď. U nádorů bez mutací v genech pro rekombinaci DNA (pMMR) jsou výsledky checkpoint inhibitorů významně horší, pro pembrolizumab i dostarlimab je popsána objektivní léčebná odpověď jen 11–13 procent. U těchto imunitně inertních nádorů se otevírá možnost kombinovat imunoterapii (pembrolizumab) s antiangiogenní léčbou (lenvatinib), významně se tím zvýší podíl nádorů odpovídajících na léčbu, a to až na 30 procent. Tato kombinace inhibitoru PD‑1 a tyrosinkinázy již získala souhlas americké lékové agentury, v klinické praxi však závažnou limitací bude vyšší toxicita (nutnost ukončení léčby až ve 44 % případů).
V současnosti jsou checkpoint inhibitory klinicky testovány již v 1. linii léčby, protože největší benefit imunoterapie na celkové přežití lze očekávat právě u nepředléčených pacientek. Studovány jsou pembrolizumab, dostarlimab, durvalumab a atezolizumab, většinou spolu s platinovou chemoterapií a v udržovací léčbě buď jako monoterapie, nebo v kombinaci s inhibitory PARP. Dvě probíhající studie se liší svým designem, když přímo porovnávají u chemonaivních pacientek dostarlimab nebo kombinaci pembrolizumabu s lenvatinibem vůči platinové chemoterapii. Pokud budou tyto studie pozitivní, pak přinesou nový standard systémové léčby pacientek s pokročilým nebo recidivujícím karcinomem endometria.
MUDr. Filip Frühauf, Ph.D.
Prekancerózy – HPV test překonává cytologii
Problematice prekanceróz v gynekologii byla věnována pozornost na všech úrovních, od prevence až po léčbu. V kontextu současných změn screeningu karcinomu děložního hrdla v České republice zazněla zásadní sdělení v přednášce Marka Arbyna, který shrnul dostupná data potvrzující signifikantně vyšší protekci HPV testu před rozvojem prekancerózy a karcinomu děložního hrdla ve srovnání s cytologickým stěrem. Recentní evropské doporučené postupy pro screening na základě těchto poznatků doporučují preferovat HPV test jako vhodnější primární screeningový test pro všechny ženy ve věkové kategorii od 30–35 let do 60–65 let a při negativitě výsledku screeningové vyšetření opakovat s pětiletým intervalem. Zároveň byla zdůrazněna potřeba vytvoření specifických screeningových doporučení pro HPV vakcinovanou kohortu, která reprezentuje jedince s mimořádně nízkým celoživotním rizikem rozvoje karcinomu děložního hrdla. Pro vakcinované ženy navrhuje Peter Sasieni podle typu použité vakcíny dvě až tři screeningová vyšetření za život ve věku 30, 40 a 55 let, resp. 30 a 45 let.
Často zmiňovaným limitem screeningových programů je nízká účast cílové populace, kterou lze v případě karcinomu děložního hrdla vhodně doplnit o využití sebetestování na HPV v domácím prostředí. Randomizované studie dokládají, že využití sebetestovacích sad zvyšuje 1,9krát účast žen ve screeningu oproti systému aktivního zvaní pomocí dopisů od plátců zdravotní péče. Velmi slibná data nově přinášejí i výsledky testování HPV z moči, které je pacientkami akceptováno lépe než samoodběrový cervikovaginální stěr a které by mohlo usnadnit zapojení ještě vyššího počtu pacientek. V managementu HPV pozitivních žen je podle Arbyna nejefektivnějším třídicím testem duální barvení detekující biomarkery p16 a Ki‑67, jehož senzitivita pro identifikaci závažné prekancerózy dosahuje 89 procent.
Marie Kyrgiouová ve svém příspěvku zdůraznila, že již nelze jakkoli rozporovat vysokou účinnost profylaktických vakcín. Argumentuje dramatickou redukcí incidence pohlavních bradavic u vakcinovaných jedinců v Austrálii a současně 89% redukcí těžkých prekanceróz po 20 letech sledování v očkované skupině skotských dívek. Zabývá se rovněž aktuálně diskutovaným tématem přínosu profylaktické vakcinace po léčbě cervikálních lézí, které se dosud opírá pouze o velmi limitovanou evidenci. Odpověď by mohla přinést v loňském roce iniciovaná multicentrická, randomizovaná studie NOVEL, která plánuje randomizovat 1 000 pacientek po konizaci v poměru 1 : 1 do ramene s vakcinací a bez vakcinace nonavalentní vakcínou a sledovat frekvenci recidiv během 51 měsíců po léčbě.
Prof. MUDr. Jiří Sláma, Ph.D.
