ERS 2013 – jaká bude blízká budoucnost léčby plicní arteriální hypertenze?

V rámci letošní výroční konference Evropské respirační společnosti v Barceloně se konala i odborná sympozia podporovaná farmaceutickými společnostmi. Přestože posluchači nebyli k návštěvě těchto prezentací motivováni hmotně, byly sály doslova nabité k prasknutí, což nelze tvrdit o návštěvnosti na všech přednáškách dalších sekcí. Výjimkou nebylo ani sympozium společnosti Actelion, na němž byly předneseny výsledky unikátní studie SERAPHIN, které byly též velmi nedávno uveřejněny v prestižním The New England Journal of Medicine.

Sympoziu předsedali Joan Albert Barbera (Univerzita v Barceloně) a Gerald Simonneau (Jihopařížská univerzita). V úvodu se profesor Simonneau podivil tomu, že pro léčbu plicní arteriální hypertenze (PAH), tedy vzácného onemocnění, v současnosti existuje celkem devět léků. Následně však zdůraznil, že zatímco léky, které byly schválené pro léčbu plicní hypertenze doposud, vycházely z výsledků studií, v nichž se účinnost přípravku měřila podle vzdálenosti, kterou pacient ujde za 6 minut (6MWD, 6‑minute walk distance). Ve většině studií byl primárním cílem test 6WMD, jehož výhodou je jednoduché provedení a snadné vyhodnocení. Nové klinické studie jsou však již navrženy tak, aby zhodnotily dlouhodobý přínos pro nemocného a jejich primárními cíli by měla být morbiditní a mortalitní data tak, jak tomu je ve studii SERAPHIN a dalších studiích, které právě probíhají.

Nový design studií pro PAH

Profesor Rogério Souza (Univerzita v Sao Paulu, Brazílie) vysvětlil podrobně auditoriu, proč je nutné přehodnotit význam 6MWD a stanovit jiné primární cíle pro provedení relevantních klinických studií (randomizovaných, placebem kontrolovaných). 6MWT byl stanoven jako ukazatel v dvanácti‑ až šestnáctitýdenních studiích od roku 1990. Jde o cenný ukazatel fyzické kondice pacienta s PAH, ale má i svá omezení a nevýhody, z nichž nejvýznamnější je fakt, že jeho změny v průběhu studie nemají prediktivní hodnotu. Změny 6MWD nekorelují s úmrtností v déletrvajícím horizontu několika let. Hodnověrněji vypovídá základní hodnota 6MWD, kdy vzdálenost kratší než 250 m je signálem zhruba 50% rizika úmrtí v následujících dvou letech. Další studie prokázaly, že ani prodloužení 6MWD o 112 m v průběhu tříměsíční léčby nepredikovalo lepší prognózu v kritériu úmrtí. Další analýzy randomizovaných studií prokázaly, že po zhoršení 6MWD v 12–16týdenních studiích následovalo jen ve 22 % případů i zhoršení klinické.

Jako další primární cíl bývá ve studiích zvolen ukazatel nazývaný čas do klinického zhoršení (TTCW, time to clinical worsening), který je bohužel v různých studiích definován různě, takže vylučuje možnost srovnání. Většinou však zahrnuje úmrtí a hospitalizaci, potřebu invazivní intervence (transplantaci plic nebo atriální septostomii) a klinickou progresi PAH.

Z mnoha důvodů je v současnosti doporučeno, aby v klinických studiích prováděných u pacientů s PAH, které ověřují účinnost nových léků (studie fáze III), byly zvoleny jako primární cíle mortalita a morbidita. Tak tomu je v již dokončené studii SERAPHIN a probíhající studii GRIPHON. Kromě morbidity a mortality studie současně sledují změny výkonnostní kapacity při zátěži. Výsledky a závažnost klinických příhod posuzuje nezávislá komise.

V léčbě PAH bylo za poslední roky dosaženo podstatného pokroku, a to díky cílené léčbě. Je však velmi nutné hodnotit klinické výsledky z dlouhodobého hlediska a přínosu pro pacienta v podobě lepšího klinického stavu a dlouhodobého přežití.

Trvalá blokáda endotelinu

Profesor Sean Gaine (Univerzita v Dublinu) se zaměřil na preklinický výzkum nového inhibitoru endotelinu 1 (ET‑1) a současně také antagonisty receptorů pro endotelin (ERA). Nejprve uvedl, že pokroky v léčbě PAH zlepšily kvalitu života nemocných, ale dlouhodobé výsledky léčby zatím nejsou příliš uspokojivé. To je důvodem k hledání dalších léčebných postupů.

Macitentan, duální inhibitor endotelinu a endotelinových receptorů, je molekula, která svými vlastnostmi zvítězila nad dalšími dvěma a půl tisíci látkami navrženými pro blokádu endotelinu a receptorů pro endotelin. Chemické vlastnosti umožňují vynikající průnik do tkání, vysokou afinitu k receptorům pro endotelin (15× vyšší než u bosentanu) a dlouhodobě vysokou koncentraci v tkáních. Ve zvířecím modelu byl prokázán i dobrý bezpečnostní profil.

V klinických studiích fáze I a II, jak uvedl profesor Gaine, nebyla pozorována interakce s jinými léky. Také byl pozorován nižší výskyt otoků než u přípravků, které ovlivňují vazopresinový systém. U krys macitentan významně snižoval systolický tlak v pravé komoře, přičemž systémový arteriální tlak zůstal beze změn, což vedlo k signifikantnímu zmírnění hypertrofie pravé komory v porovnání s kontrolní skupinou. Na základě těchto poznatků byla navržena studie fáze III, SERAPHIN.

Macitentan ve studii SERAPHIN

„Základní premisou studie SERAPHIN bylo ověřit dlouhodobé účinky macitentanu u pacientů se symptomatickou PAH,“ řekl profesor Ardeschir Ghofrani (Univerzitní nemocnice v Giessenu, Německo), hlavní řešitel jmenované studie. Poprvé v historii byly jako primární cíle stanoveny morbidita a mortalita. Jde o největší prospektivní, randomizovanou a placebem kontrolovanou studii u pacientů s PAH do současnosti. Studie se účastnilo celkem 742 nemocných, studie trvala 85, 100 a 104 týdnů a pacienti dostávali placebo (n = 250), 3 mg macitentanu (n = 250) a 10 mg macitentanu (n = 242) jednou denně. Kromě macitentanu bylo povoleno užívat stávající léčbu ve stabilních dávkách.

Primárním cílem byla doba od začátku léčby k první příhodě, která byla definována jako úmrtí z jakékoli příčiny nebo některá z následujících klinicky relevantních epizod: atriální septostomie, plicní transplantace, začátek intravenózní nebo subkutánní léčby prostaglandiny či zhoršení PAH. Mezi sekundárními cíli ve studii SERAPHIN byla změna 6MWD, hospitalizace pro PAH a kvalita života pacientů.

Do studie byli zařazeni pacienti se symptomatickou PAH stupně II až IV: idiopatickou, familiární, v důsledku systémového onemocnění, po operaci vrozeného levopravého zkratu (alespoň jeden rok od výkonu), při HIV infekci, polékovou nebo posttoxickou.

PAH u nich byla ověřena hemodynamickými testy: průměrný pulmonální arteriální tlak (mPAP) vyšší než 25 mm Hg, plicní cévní rezistence (PVR) v klidu vyšší či rovna 320 dyn.s.cm‑5, PWP nebo tlak v levé komoře nižší než 15 mm Hg. 6MWD byla požadována alespoň 50 m a věk 12 let a vyšší.

Výsledky svědčí pro vysoce významné (45%) snížení rizika mortality i morbidity při užívání 10 mg macitentanu oproti placebu (97,5% CI: 24–61 %; p < 0,0001) a 30% snížení při aplikaci 3 mg macitentanu oproti placebu (97,5% CI: 4–48 %; p < 0,018). Současná další léčba (nejčastěji inhibitory fosfodiesterázy‑5) účinky macitentanu neovlivnila. Léčba oběma dávkami macitentanu významně snižovala riziko úmrtí v důsledku PAH a hospitalizace pro PAH o 33 % (při léčbě 3 mg) a o 50 % (při léčbě 10 mg).

Macitentan dosáhl primárního cíle ve studii SERAPHIN jak v kritériu mortality, tak morbidity, a to bez ohledu na další současnou léčbu. Studie SERAPHIN nastavila nový standard svým unikátním primárním cílem pro další klinické studie u pacientů s PAH.

Kvalita života v českém podání

Doc. MUDr. Pavel Jansa, Ph.D. (II. interní klinika 1. LF UK a VFN, Praha), zhodnotil, jak se žilo lidem ve studii SERAPHIN a jak daleko za 6 minut ušli.

6MWD se při léčbě macitentanem (3 mg) prodloužila oproti placebu o 17,7 m (97,5% CI: –1,8–37,3; p = 0,04) a o 22,8 m při užívání 10 mg macitentanu (97,5% CI: 4,0–41,5; p = 0,007).

Kvalita života byla měřena dotazníkem SF‑36 (Short Form 36‑item) na začátku léčby, v šestém, dvanáctém měsíci a na konci studie. Výsledky potvrzují, že macitentan výrazně zlepšuje kvalitu života v porovnání s placebem (s výjimkou položek týkajících se zdravotního stavu). Avšak jak fyzické, tak duševní komponenty kvality života byly u obou dávek macitentanu významně lepší oproti placebu.

Bezpečnostní profil ve studii SERAPHIN byl ve všech skupinách podobný, a to jak ve výskytu otoků (placebo 18,1 %, macitentan 3 mg 16,0 %, macitentan 10 mg 18,2 %), tak ve zvýšení jaterních testů. Více než trojnásobné zvýšení ALP a/nebo AST bylo nalezeno u 4,5 % pacientů na placebu, u 3,6 % užívajících 3 mg macitentanu a 3,4 % nemocných s macitentanem v dávce 10 mg denně. Nejčastěji udávané nežádoucí účinky macitentanu byly bolesti hlavy, nazofaryngitida a anémie, pro kterou jeden pacient ukončil léčbu.

Macitentan byl shledán i v sekundárních cílech (6MWD a kvalita života) účinným přípravkem v léčbě PAH s velmi dobrým bezpečnostním profilem.

Zdroj: Medical Tribune