EMPA‑REG OUTCOME o rok později
Na nedávném výročním zasedání Evropské asociace pro studium diabetu (EASD) v Mnichově byla celá jedna sekce věnována tomu, jak současnou diabetologii změnila studie EMPA‑REG OUTCOME, jejíž první závěry byly zveřejněny ve Stockholmu před rokem. Tehdy poprvé se odborná veřejnost dočkala dat, která potvrdila, že moderní antidiabetická léčba skutečně zlepšuje osud nemocných ve smyslu snížení mortality. V rámci studie bylo shromážděno obrovské množství informací, které jsou postupně analyzovány. A zatím se zdá, že stejně rychle jako odpovědi na relevantní otázky kliniků přibývají nové otevřené otázky.
Empagliflozin snižuje kardiovaskulární i celkovou mortalitu. To byly hlavní závěry studie EMPA‑REG OUTCOME, publikované v září 2015 v časopise New England Journal of Medicine. Na zasedání Americké diabetologické asociace letos v červnu pak byly prezentovány důkazy o nefroprotektivním účinku tohoto SGLT‑2 inhibitoru. Zcela nedávno přibyla další data, se kterými se klinici mohli seznámit na letošním kongresu EASD v Mnichově. Ukazují na to, že pozitivní ovlivnění primárních cílových ukazatelů má oporu v hodnocení ukazatelů sekundárních. Témata spojená s touto studií se prolínala celým programem, jedna z odpoledních sekcí se soustředila přímo na její aktualizované závěry. Tomuto setkání předsedal hlavní investigátor studie EMPA‑REG OUTCOME prof. Bernard Zinman. „Od zveřejnění prvních výsledků se vedou diskuse, co za kardiovaskulárním efektem empagliflozinu je. Vlastní studie EMPA‑REG OUTCOME nebyla designována na to, aby na tuto otázku odpověděla, ale na základě dat získaných v průběhu studie je možné pomocí statistických metod ukázat některé pravděpodobné mediátory účinku.“ Jak však zdůraznil prof. Zinman, tyto mechanismy v konečném důsledku nemusejí vůbec platit a jejich potvrzení by bylo možné pouze cílenou klinickou studií. „S největší pravděpodobností se na pozitivním kardiovaskulárním účinku empagliflozinu v různé míře podílí jeho metabolický efekt, to, jak ovlivňuje hospodaření se sodíkem, a podle všeho má význam i skutečnost, že podávání empagliflozinu vede k hemokoncentraci, respektive zvýšení hematokritu. Nyní tedy probíhá celá řada studií, i akademických, které se tímto směrem zaměřují,“ uvedl prof. Zinman. V této souvislosti mimo jiné zmínil hypotézu „spořivého“ substrátu. Podle ní vedla léčba SGLT‑2 inhibitorem k trvalé mírné hyperketonémii, což v důsledku zlepšilo efektivitu práce buněk myokardu na mitochondriální úrovni. Prof. Zinman ale také podotkl, že pravda může být také někde úplně jinde a tato statistická analýza naměřených dat tak slouží pouze ke generování hypotéz, nikoli ke zjištění možného mechanismu.
O ateroskleróze u diabetiků se mluví, o srdečním selhání méně
„Uvědomujeme si, že diabetes zvyšuje celkovou i kardiovaskulární mortalitu. Méně je známo, že diabetes násobně zvyšuje i riziko úmrtí v důsledku srdečního selhání – to platí pro srdeční selhání se zachovalou ejekční frakcí i s ejekční frakcí redukovanou,“ zdůraznil prof. Zinman.
Právě na problematiku srdečního selhání se blíže zaměřil další z investigátorů studie – prof. David Fitchett, kardiolog z univerzity v kanadském Torontu. Ten v úvodu svého sdělení připomněl některé základní charakteristiky studie EMPA‑REG OUTCOME. Do tohoto klinického hodnocení bylo zařazeno celkem 7 020 diabetiků 2. typu ve vysokém kardiovaskulárním riziku. Byli randomizovaně v poměru 1 : 1 : 1 rozděleni do tří skupin – v první byli léčeni empagliflozinem v dávce 10 mg denně, v druhé dostávali tuto látku v dávce 25 mg denně a v třetí, kontrolní skupině užívali placebo. Studijní medikace byla přidána ke standardní terapii, která probíhala podle uvážení ošetřujícího lékaře a po prvních dvanáct týdnů se neměnila.
Toto klinické hodnocení bylo výjimečné nejen svým rozsahem, ale i adherencí pacientů a délkou. Celkem 97 procent zařazených nemocných studii dokončilo, medián doby na studijní léčbě byl 2,6 roku, medián celkového pozorování pak 3,1 roku.
Primární cílový ukazatel zahrnoval tři velké kardiovaskulární příhody (Major Adverse Cardiovascular Event – MACE), a to smrt z kardiovaskulárních příčin, nefatální infarkt myokardu a nefatální cévní mozkovou příhodu. Tento kompozitní parametr byl mezi nemocnými léčenými empagliflozinem v porovnání s placebem nižší o 14 procent (HR = 0,86; 95% CI 0,74–0,99; p = 0,04 pro superioritu). Celková mortalita byla v ramenech se studijní látkou ve srovnání s placebem snížena o 32 procent. Mezi oběma dávkami empagliflozinu přitom nebyl ve výsledcích statisticky významný rozdíl, proto mohly být obě větve analyzovány souhrnně.
„V obou případech, jak u tříbodového MACE, tak u celkové mortality se křivky začaly separovat záhy a neustále se od sebe vzdalovaly,“ komentoval to prof. Fitchett, než se podrobněji věnoval kardiovaskulární mortalitě: „Zde empagliflozin nejvíce ovlivnil smrt v důsledku srdečního selhání a kardiogenního šoku, a to v porovnání s placebem o 68 procent. Ale i ostatní příčiny kardiovaskulární smrti byly mezi pacienty léčenými empagliflozinem redukované, ať už šlo o náhlou smrt, úmrtí v důsledku infarktu myokardu nebo úmrtí z důvodu CMP.“
Kombinovaný cílový ukazatel složený z hospitalizace pro srdeční selhání a z úmrtí z kardiovaskulární příčiny byl mezi nemocnými léčenými empagliflozinem ve srovnání s kontrolní větví snížen o 34 procent. „Nejvíce se to projevilo po vstupu do studie, v menší míře pak tento rozdíl přetrvával po celou dobu sledování,“ komentoval prof. Fitchett.
Deset procent pacientů do studie vstoupilo již se srdečním selháním v anamnéze, u dalších se pak selhání projevilo v průběhu studie. „Empagliflozin redukoval kardiovaskulární mortalitu relativně stejně, ať už nemocný srdeční selhání měl, nebo neměl. Rozdíl byl ale v absolutním riziku,“ vysvětlil prof. Fitchett. Empagliflozin celkově vedl k absolutní redukci mortality o 2,2 procenta. U nemocných se srdečním selháním (ať už na začátku studie, nebo nově vzniklým) došlo díky léčbě touto látkou ke snížení úmrtnosti o pět procent.
Určitým surogátním markerem byla v tomto případě nutnost nasazení kličkových diuretik (při vyloučení několika málo jiných důvodů pro využití těchto léků, než je srdeční selhání). „Tyto léky nově dostalo 8,6 procenta pacientů na empagliflozinu versus 13,3 procenta na placebu.“
Z dostupných dat také vyplývá, že pacienti se srdečním selháním tolerovali léčbu empagliflozinem stejně jako zbytek populace ve studii. Mezi jednotlivými rameny studie nebyl pozorován rozdíl v celkovém výskytu nežádoucích příhod. U empagliflozinu byla dokumentována pouze vyšší incidence genitálních infekcí, ve skupinách s účinnou látkou postihla asi jednoho z dvaceti pacientů. „Jen přibližně jedno procento pacientů léčených empagliflozinem kvůli této komplikaci přerušilo léčbu,“ řekl v závěru své prezentace prof. Fitchett.
Prof. Christoph Wanner, nefrolog z univerzity v německém Würzburgu, se zaměřil na aktualizovaná data o vlivu empagliflozinu na mikrovaskulární komplikace, především renální. Připomněl, že chronické onemocnění ledvin se rozvine přibližně u 35 procent diabetiků. Diabetická nefropatie je také nejčastějším důvodem nutnosti trvalé náhrady funkce ledvin. „Rozvoji této komplikace se od devadesátých let snažíme předcházet léčbou inhibitory ACE nebo později sartany, posledních patnáct let ale pro tuto indikaci nepřibyla nová léčebná možnost. Nyní díky studii EMPA‑REG OUTCOME novou léčbu máme,“ řekl prof. Wanner.
Do studie EMPA‑REG OUTCOME vstupovali nemocní s glomerulární filtrací minimálně 30 ml/min/1,73 m2, průměrná hodnota v celém obrovském souboru byla 74 ml/min/1,73 m2, u čtvrtiny nemocných byla funkce ledviny snížena pod 60 ml/min/1,73 m2. Přibližně třetina pacientů byla zařazena s již potvrzenou makroalbuminurií. „V prvním měsíci po podání SGLT‑2 inhibitoru glomerulární filtrace rychle klesla v průměru o 4 ml a poté se stabilizovala. U placeba křivka kopírovala přirozený průběh onemocnění a glomerulární filtrace klesala kontinuálně. Na konci studie však byl rozdíl v této hodnotě cca 5 ml ve prospěch empagliflozinu. Dá se říci, že tento rozdíl znamená oddálení nutnosti dialýzy o jeden rok,“ popsal prof. Wanner.
Sledovaný složený cílový ukazatel v tomto případě sestával z nově zaznamenaného výskytu makroalbuminurie, zdvojnásobení koncentrace sérového kreatininu, nutnosti zahájení některé z metod náhrady funkce ledvin nebo smrti z renálních příčin. Některá z těchto příhod nastala u 525 ze 4 124 pacientů (12,7 procenta) léčených empagliflozinem a u 388 z 2 061 nemocných (18,8 procenta) v kontrolní skupině (HR = 0,61; 95% CI 0,53–0,70; p < 0,001). Zdvojnásobení koncentrace sérového kreatininu bylo zaznamenáno u 1,5 procenta nemocných léčených SGLT‑2 inhibitorem a u 2,6 procenta pacientů na placebu (HR = 0,56). K náhradě funkce ledvin bylo nutné přistoupit u 0,3 procenta diabetiků ve skupině se studijní látkou a u 0,6 procenta pacientů v kontrolní skupině (HR = 0,45). „Tady jde ale o velmi malý počet pacientů, a tedy široký interval spolehlivosti,“ komentoval to prof. Wanner a krátce se věnoval vývoji u pacientů, kteří do studie již vstupovali s makroalbuminurií, tedy UACR více než 300 mg/ml. „Průměrná hodnota začínala na UACR 800 mg/ml. Při podávání empagliflozinu se snížila na polovinu. Rozdíl oproti placebové větvi na konci sledování byl 30 procent. Taková redukce je určitě klinicky relevantní. Když se ale terapie SGLT‑2 inhibitorem zastavila a pacient přišel po měsíci na kontrolu, zaznamenali jsme vzestup albuminu v moči asi o 15 procent,“ upozornil prof. Wanner a zdůraznil, že z hlediska bezpečnosti je podstatné, že u nemocných s glomerulární filtrací sníženou pod 60 ml/min/1,73 m2 je bezpečnostní profil empagliflozinu podobný jako u zbytku souboru.
I prof. Wanner se zastavil u otázky, co stojí za nefroprotektivním účinkem empagliflozinu. V této souvislosti se zmínil o tubuloglomerulárním zpětnovazebném mechanismu ovlivňujícím tlak v glomerulu. „U diabetiků mimo jiné dochází ke glomerulární hypertenzi. SGLT‑2 kotransportér maximalizuje vychytávání glukózy a sodíku v proximálním tubulu. Do macula densa pokračuje jen malé množství natria, což vede k dilataci vas afferens a tlak v glomerulu roste. Když blokujeme SGLT‑2 kontransportér empagliflozinem, do macula densa přichází sodíku více a zpětnovazebný signál k dilataci vas afferens nepřichází. Tlak v glomerulu klesá. Dochází tak k redukci albuminurie a přechodnému snížení filtrace, což jsme viděli i ve studii EMPA‑REG OUTCOME,“ uvedl prof. Wanner s tím, že tento hemodynamický efekt popsal D. Cherney v časopise Circulation v roce 2014.
Nemusíme úplně přesně vědět, jak to funguje
Posledním mluvčím této části programu byl prof. Hertzel C. Gerstein z McMaster University v kanadském Ontariu, který se na nové poznatky podíval z pohledu klinického diabetologa. „Nebyl jsem investigátorem studie EMPA‑REG OUTCOME a znám z ní jen ta data, která byla publikována,“ upozornil na začátku svého sdělení a pokračoval: „Co tedy jako klinici můžeme od podávání empagliflozinu očekávat? Inhibice SGLT‑2 v proximálním tubulu vede k exkreci 70 až 80 gramů glukózy denně do moči, což je ekvivalent 280–300 kilokalorií.
Víme, že při podávání empagliflozinu můžeme počítat se snížením glykovaného hemoglobinu o 0,6 až 0,7 procent a snížením glykémie nalačno o 1,0 až 1,5 mmol/l, dále s poklesem systolického krevního tlaku o 3 až 4 mm Hg, s poklesem hmotnosti o 1,5 až 2 kg a s velmi mírným vzestupem LDL cholesterolu – o 0,03 až 0,05 mmol/l. Můžeme také očekávat přibližně čtyřikrát vyšší výskyt genitálních mykotických infekcí a měli bychom být připraveni na reverzibilní pokles glomerulární filtrace zhruba o 4 procenta.“
Dlouhodobý přínos léčby empagliflozinem pak prof. Gerstein vyjádřil v relativně snadno představitelném pojmu označovaném jako „number needed to treat“, tedy ve vyčíslení, kolik je nutné tímto způsobem léčit pacientů, aby se zabránilo jedné sledované příhodě. „Pro zabránění jednomu úmrtí je třeba léčit empagliflozinem po dobu pěti let 22 nemocných, k prevenci kardiovaskulárního úmrtí to je 26 nemocných, na zabránění jedné hospitalizaci pro srdeční selhání 39, jakékoli hospitalizaci devět a k zabránění progresi nefropatie nebo vzniku nové sedm pacientů.“
Tato čísla prof. Gerstein uvedl do kontextu jiných léčebných modalit: „Například statiny musíme dosáhnout redukce LDL cholesterolu o 1 mmol/l po dobu pěti let u 111 pacientů, abychom zabránili jedné smrti z kardiovaskulární příčiny. Takové porovnání samozřejmě není přímé, ale přece jen nám dává určitou představu. Musíme si uvědomit, že ve studii EMPA‑REG OUTCOME byl empagliflozin přidáván k nejlepší dosavadní terapii, tedy pacientům, kteří již profitovali ze statinů, ACE inhibitorů, sartanů, případně ASA a dalších léků.“
I prof. Gerstein nadnesl otázku, co je skutečným vysvětlením těchto výsledků. „Poctivá odpověď je, že nevím. Investigátoři studie i mnozí další renomovaní autoři hovoří o kombinovaném vlivu na glykemickou kontrolu, viscerální tuk, tělesnou hmotnost, krevní tlak a kyselinu močovou. Někdo mluví o snížené arteriální tuhosti. Zmiňuje se také aktivace protektivních procesů v RAS, zatímco ACE inhibitory redukují škodlivé procesy. Dalším možným vysvětlením je osmotický diuretický efekt vedoucí ke snížení intravaskulárního objemu. Uvádí se, že zvýšený hematokrit vede k erytropoeze a tím k lepšímu zásobení klíčových tkání kyslíkem. Mohl se uplatnit antiarytmický a inotropní efekt glukagonu. Svůj význam mohlo mít spuštění kaskády systémové kalorické deprivace,“ vypočítal prof. Gerstein s tím, že v takovém výčtu by se dalo ještě pokračovat. Ošetřující lékař ale podle něj nemusí čekat na ukončení těchto diskusí. „Ve studii EMPA‑REG OUTCOME máme skutečně robustní pozorování, jež je reproduktibilní u populace, kterou studie zahrnovala. Nemusíme vědět, jak přesně lék funguje, abychom ho používali, není to nezbytné. To, že nevíme přesně, proč nemocným prospívá, by nás nemělo zastavit v tom, abychom tuto možnost nabízeli pacientům s podobnými klinickými charakteristikami, jaké vykazovali nemocní zařazení do studie EMPA‑REG OUTCOME. U méně rizikových pacientů však tento benefit nemusí být tak klinicky výrazný.“
Studie EMPA‑REG OUTCOME podle prof. Gerseina opět prokázala, jak důležité jsou v diabetologii velké, dobře designované a dobře provedené klinické studie, zaměřené na to, jak pacienti skutečně dopadají z hlediska těch nejdůležitějších klinických parametrů. „Bez ní by velká část naší dnešní diskuse vůbec nebyla, prostě bychom se spokojili s tím, že SGLT‑2 inhibitory redukuji glykovaný hemoglobin a hmotnost, a neposouvali bychom se dále.“
Zdroj: MT