Edoxaban má své výhody pro lékaře i pacienty
Nástup nových antikoagulancií (NOAC) znamenal zlom v prevenci tromboembolických komplikací jak u fibrilace síní, tak u žilního tromboembolismu – nemocným i lékařům přinesl větší komfort a především větší bezpečnost v porovnání s tím, na co byli zvyklí při využití warfarinu. Nyní se tato léková skupina rozšiřuje o dalšího silného hráče – edoxaban. Detailně jej představit tuzemské odborné veřejnosti bylo cílem sympozia, které proběhlo během nedávného sjezdu České kardiologické společnosti v Brně.
Setkání zahájila prof. MUDr. Lenka Špinarová, Ph.D., přednostka I. interní kardioangiologické kliniky FN u sv. Anny v Brně. Nejprve krátce shrnula lékový profil edoxabanu. Tento lék byl v roce 2011 schválen v Japonsku, v roce 2015 v USA a Evropské unii. V Evropě je na trhu již v řadě zemí, například ve Velké Británii, Německu, Itálii, ale i v Maďarsku nebo na Slovensku. V České republice se jeho úhrada očekává od srpna 2017. „Je to sice již čtvrté NOAC, ale má své výhody jak pro lékaře, tak pro pacienty,“ uvedla prof. Špinarová s tím, že některé z těchto výhod jsou dány farmakokinetickými a farmakodynamickými vlastnostmi přípravku.
Edoxaban je selektivní, přímý a reverzibilní inhibitor faktoru Xa. Vykazuje 62% perorální dostupnost s rychlým nástupem účinku (jedna až dvě hodiny). Má dlouhý plazmatický eliminační poločas (10 až 14 hodin). „Dlouhá doba inhibice faktoru Xa umožňuje dávkování jednou denně, což znamená pro nemocného výrazné usnadnění léčby. Účinnost přitom není ovlivněna jídlem, nebo jen minimálně, to opět zvyšuje komfort léčby pro pacienta – ten si může vybrat, kdy bude lék užívat,“ řekla prof. Špinarová a dodala, že na rozdíl od jiných NOAC se u edoxabanu metabolismus přes cytochrom P450 uplatňuje z méně než čtyř procent. Tento fakt ústí v nízké riziko lékových interakcí. Přípravek má duální vylučování, zhruba 50 procent absorbované dávky je vylučováno renálně.
Lék se podává v dávce 60 mg jednou denně. Dávkování by mělo být redukováno na 30 mg jednou denně u pacientů, kteří mají clearance kreatininu 15 až 50 ml/min/1,73 m2, nebo u těch, jejichž tělesná hmotnost je nižší než 60 kg. Nižší dávka se podává také nemocným, kteří užívají silné inhibitory glykoproteinu P (cyklosporin, ketokonazol, dronedaron, erytromycin). „Edoxaban zvyšuje účinnost těchto léků, což souvisí s tím, že toto NOAC je substrátem p‑glykoprotein lékového transportu,“ vysvětlila prof. Špinarová a dále zdůraznila především jednoduchost dávkovacího schématu.
Jednoduché dávkování ocení především nemocní, kteří s antikoagulací začínají
Tak jako kdekoli jinde v medicíně, fungovat může jen ten lék, který pacient skutečně bere – a compliance nemocných s léčbou je v kardiologii obecně nízká. „Víme, že po infarktu myokardu už týden po propuštění více než čtvrtina nemocných nedodržuje medikaci, třetina pacientů do měsíce jeden z předepsaných léků vysadí zcela. Zhruba 60 procent jedinců hospitalizovaných pro akutní koronární syndrom ukončí podávání statinu do dvou let – a to jsou nemocní, kteří již mají za sebou zkušenost závažné koronární příhody.“
Prací, které prokazují souvislost mezi složitostí dávkování a adherencí nemocných k léčbě, je celá řada, prof. Špinarová tuto závislost demonstrovala například na systematickém přehledu 76 studií zaměřených na tuto problematiku. Podle této analýzy při dávkování jednou denně lék užívá 79 procent nemocných, při dávkování čtyřikrát denně již jen 51 procent. K podobnému závěru dospěla i studie zabývající se perzistencí na léčbě u více než 10 000 nemocných s fibrilací síní – zde se rozdíl mezi dávkovacími schématy v čase zvyšoval. Po roce lék užívalo při dávkování jednou denně 58 procent nemocných, při dávkování dvakrát denně to bylo jen 50 procent. „Když se pacientů zeptáme, co ovlivňuje jejich spokojenost s léčbou, říkají, že kromě účinnosti a bezpečnosti také hraje roli, zda užívání daného přípravku je jednoduché. Zvláště pro pacienty, kteří začínají léčbu antikoagulancii, je jednoduché užívání extrémně důležité,“ uvedla prof. Špinarová.
Postavení edoxabanu v prevenci tromboembolických komplikací u nemocných s fibrilací síní se věnoval prof. MUDr. Josef Kautzner, CSc., přednosta Kliniky kardiologie IKEM v Praze. „Máme celou řadu důkazů pro to, že fibrilace síní zhoršuje celkové přežití, hlavním rizikem pro tyto nemocné jsou tromboembolizace především z ouška levé síně. Mozkové příhody vzniklé na základě fibrilace síní bývají závažnější než CMP na podkladě jiné etiologie. Pacienti na ně častěji umírají, a pokud přežijí, tak s větším handicapem,“ řekl prof. Kautzner na úvod svého sdělení. Symptomatické CMP v souvislosti s fibrilací síní pak jsou podle prof. Kautznera jen špičkou ledovce – velká část nemocných má asymptomatické léze, které se mohou po letech projevit demencí.
Po desetiletí se k profylaxi tromboembolismu u fibrilace síní dominantně užíval warfarin. Jeho hlavní, i když zdaleka ne jedinou nevýhodou je jeho úzké terapeutické rozmezí, které je limitováno na jedné straně neúčinností a na straně druhé rychle rostoucím rizikem krvácení, a to i fatálního. „To byl důvod, proč jsme s antikoagulační léčbou někdy otáleli, a byl to asi i důvod, proč mnoho lékařů rizikovým nemocných s fibrilací síní podávalo pouze ASA, která je v této indikaci v podstatě neúčinná a jen zvyšuje riziko krvácení. S tím se bohužel setkáváme ještě dnes.“
Velký soubor a dlouhé sledování
Spolu s nástupem NOAC se prevence tromboembolických komplikací u fibrilace značně zjednodušila a zároveň je i bezpečnější. Dalším lékem, který bude možné k tomuto účelu využít, je právě edoxaban. Tato jeho indikace je založena především na studii třetí fáze ENGAGE AF‑TIMI 48, publikované v časopisu New England Journal of Medicine v roce 2013. „Ta se souborem 21 105 pacientů představuje vůbec největší studii provedenou s NOAC. Současně jde o studii s nejdelší dobou sledování nemocných, a to 2,8 roku. Ostatní registrační studie u NOAC měly sledování většinou dvouleté.“ Určitým specifikem studie ENGAGE AF‑TIMI 48 bylo i to, že warfarin v kontrolní větvi byl velmi dobře kontrolován – byl podáván tak, aby se INR udrželo mezi 2,0 a 3,0 a medián času v tomto jeho terapeutickém rozmezí (TTR) dosáhl 68 procent, což bylo nejvíce z velkých studií s novými antikoagulancii. „Můžeme tedy říci, že soupeř edoxabanu zde byl velmi silný,“ řekl prof. Kautzner.
Studie ENGAGE AF‑TIMI 48 porovnávala dvě dávky edoxabanu (60 mg a 30 mg) podávaného jednou denně oproti léčbě warfarinem u pacientů s nevalvulární fibrilací síní, kteří měli střední až vysoké riziko CMP. „U nižší dávky edoxabanu nebyla později podána žádost o schválení pro nevalvulární fibrilaci síní,“ podotkl prof. Kautzner. Edoxaban zde dosáhl u primárního cílového ukazatele účinnosti non‑inferiority ve srovnání s warfarinem v prevenci cévní mozkové příhody a systémových embolických příhod. Roční výskyt primárního cílového ukazatele byl 1,50 procenta při podávání warfarinu, 1,18 procenta při podávání vysoké dávky edoxabanu a 1,61 procenta při podávání nízké dávky edoxabanu. „U edoxabanu byl dokumentován trend pro nižší výskyt tromboembolických příhod, nebyl však statisticky významný,“ komentoval prof. Kautzner s tím, že u modifikované analýzy ITT (intention to treat) u nemocných, kterým byla alespoň jedna dávka léku podána, již vyšel edoxaban jako superiorní.
Edoxaban byl ale jednoznačně bezpečnější. „Při jeho podávání se méně často vyskytovaly všechny formy krvácení. Velmi důležité je, že – tak jako všechna NOAC – i edoxaban výrazně snížil i riziko intrakraniálního krvácení,“ řekl prof. Kautzner.
Roční výskyt krvácení při léčbě warfarinem byl 3,43 procenta, při podávání vysoké dávky edoxabanu 2,75 procenta (p < 0,001) a nízké dávky edoxabanu 1,61 procenta (p < 0,001). Bylo zjištěno významné snížení rizika ve prospěch léčebné skupiny s edoxabanem v dávce 60 mg ve srovnání se skupinou s warfarinem u závažného krvácení (2,75 procenta, resp. 3,43 procenta za rok), intrakraniálního krvácení (0,39 procenta, resp. 0,85 procenta za rok) i jiných typů krvácení. „Edoxaban tak prokázal minimálně stejnou účinnost jako warfarin, avšak má lepší bezpečnostní profil,“ shrnul prof. Kautzner.
Ve studii ENGAGE AF‑TIMI 48 také bylo u nemocných léčených edoxabanen zjištěno statisticky významné zlepšení čistého klinického výsledku – net clinical outcome (NCO). Ten je kombinovaným cílovým ukazatelem, který spojuje bezpečnostní a účinnostní data. Primární NCO sestával z první mozkové příhody, systémové embolizace, závažného krvácení nebo úmrtí z jakýchkoli příčin – toto hodnocení vyšlo ve prospěch edoxabanu v dávce 60 mg oproti warfarinu (p = 0,0024) s poměrem rizik 0,89. NCO přitom vycházel tím lépe, čím byli pacienti starší.
Analýza ukazující na mortalitní přínos
Loni pak R. Giugliano publikoval analýzu studie ENGAGE AF‑TIMI 48, která ukázala na pozitivní ovlivnění celkové i kardiovaskulární mortality edoxabanem. Zemřelo 4,35 procenta nemocných léčených warfarinem oproti 3,99 procenta u vyšší dávky edoxabanu a 3,80 procenta u nižší dávky. Tento rozdíl byl podle autorů dán především nižším výskytem závažného krvácení u edoxabanu.
Edoxaban tak je jedním z nových antikoagulancií s prokázanou účinností podobnou warfarinu a lepším bezpečnostním profilem. Prof. Kautzner však upozornil na to, že srovnávání jednotlivých NOAC může být zavádějící. „Nemůžeme data z registračních studií těchto léků jen tak vzít a porovnávat mezi sebou, protože populace byly velmi rozdílné. Například u edoxabanu a rivaroxabanu tyto soubory vykazovaly poměrně vysoké skóre CHADS2. Velká skupina pacientů měla 3 až 6 bodů, šlo tedy o výrazně rizikové nemocné.“
Existuje řada snah vybrat na základě analýzy dílčích výsledků registračních studií co nejvhodnější konkrétní lék pro určitou skupinu pacientů s fibrilací síní. Pro ilustraci zmínil prof. Kautzner práci, kterou A. M. Shields a G. Y. Lip publikovali v roce 2015 v časopise Journal of Internal Medicine. Ta doporučuje apixaban a edoxaban u starších pacientů a u nemocných s výrazně vyšším rizikem krvácení.
Své sdělení prof. Kautzner zakončil apelem na důslednost profylaxe CMP u této populace nemocných: „Všichni pacienti, kteří mají fibrilaci síní a zároveň vykazují riziko tromboembolismu, by měli být antikoagulováni. Stále přicházejí pacienti ve vysokém riziku, kteří na antikoagulační léčbě nejsou. Ti, kteří riziko nemají, tak nemají brát nic, ani ASA.“
Jako poslední na sympoziu vystoupila doc. MUDr. Debora Karetová, CSc., z II. interní kliniky kardiologie a angiologie 1. LF UK a VFN v Praze. Hovořila o potenciálu edoxabanu u tromboembolické nemoci. Připomněla, že většina těchto pacientů je léčena konzervativně, základem léčby je heparin a warfarinizace. Od roku 2014 na toto pole vstoupila NOAC, což znamenalo skutečný zlom. V této indikaci může být nejnověji použit i edoxaban.
Pak se doc. Karetová již blíže věnovala studii HOKUSAI‑VTE. I ta měla několik unikátních charakteristik. Také v tomto případě šlo o největší studii, která byla u dané populace provedena. „Zahrnovala široké spektrum nemocných s tromboembolickou nemocí včetně plicní embolie. Byla možná adjustace dávky antikoagulancia při randomizaci i později. Jednalo se tedy o jedinou studii, která zkoumala snížení dávky u pacientů se zvýšeným rizikem krvácení. Doba léčby byla flexibilní podle posouzení investigátora, většina pacientů byla léčena šest měsíců a více, čtyřicet procent dostávalo edoxaban nebo warfarin po 12 měsíců. Definitivní hodnocení probíhalo po roce,“ popsala doc. Karetová.
Redukovanou dávkou 30 mg jednou denně byli léčeni nemocní s jedním nebo více následujícími klinickými faktory: středně závažná porucha funkce ledvin (clearance kreatininu 30 až 50 ml/min/1,73 m2); tělesná hmotnost pod 60 kg; souběžné použití specifických inhibitorů glykoproteinu P. „V době randomizace byla nižší dávkou léčena zhruba pětina nemocných, na nižší dávkování bylo možné přejít i během studie,“ vysvětlila doc. Karetová.
Do tohoto hodnocení bylo zařazeno 8 292 nemocných s hlubokou žilní trombózou (u většiny z nich šlo o proximální trombózu) nebo se symptomatickou plicní embolií, případně s oběma těmito příhodami.
Tak jako jinde u podobných studií byl cílem ve smyslu účinnosti průkaz non‑inferiority. Primárním cílovým ukazatelem účinnosti byla rekurence symptomatického žilního tromboembolismu, definovaná jako rekurentní symptomatická hluboká žilní trombóza nebo symptomatická plicní embolie v průběhu 12měsíčního období.
Rozdíly mezi oběma skupinami nebyly zjištěny ani v sekundárním kompozitním cílovém ukazateli (rekurentní VTE a úmrtnost z jakýchkoli příčin), ani v úmrtnosti z jakýchkoli příčin. Podobné nálezy byly u nemocných léčených pro plicní embolii. „Non‑inferiorita edoxabanu pro účinnost byla jednoznačně potvrzena, a to i u nemocných léčených nižší dávkou,“ řekla doc. Karetová.
U bezpečnosti byla potvrzena superiorita edoxabanu. Primárním cílovým ukazatelem bezpečnosti bylo klinicky relevantní krvácení (závažné nebo méně závažné klinicky relevantní). Při jeho hodnocení bylo zjištěno, že při léčbě edoxabanem došlo k významnému snížení rizika krvácení (p = 0,004 pro superioritu). I zde byl přitom warfarin relativně dobře kontrolovaný – medián TTR byl 63,5 procenta.
Podle doc. Karetové zajímavé výsledky přineslo sledování podskupiny nemocných s plicní embolií. „Víme, že tito pacienti mají horší prognózu, pokud je zvýšená koncentrace NT‑proBNP. I proto se tento parametr ve studii sledoval – byl stanoven u 90 procent nemocných s plicní embolií, patologická hodnota NT‑proBNP nad 500 pg/ml byla zjištěna u 28 procent z nich. Účinnost edoxabanu byla prokázána i u nemocných s plicní embolií a elevací NT‑proBNP v intermediárním riziku. V této podskupině byla rekurence nemoci u warfarinu dvojnásobná oproti edoxabanu, ale šlo o velmi malá čísla.“
Hlavní závěry studie HOKUSAI‑VTE shrnula doc. Karetová takto: „Edoxaban v základní dávce 60 mg jednou denně byl oproti konvenční léčbě non‑inferiorní ve smyslu účinnosti, zároveň byl bezpečnější ve smyslu velkých a klinicky významných krvácení. Tento efekt byl konzistentní v různých podskupinách, včetně nemocných s plicní embolií. I nižší dávka edoxabanu byla bezpečnější než warfarin a měla současně zachovánu účinnost.“
Větší využití antikoagulace přináší své ovoce
V závěrečné diskusi zazněl dotaz, jak dlouho má antikoagulační léčba trvat. U hluboké žilní trombózy je tato otázka do značné míry otevřená, u fibrilace síní je odpověď jednodušší. „Pokud má pacient rizika, má brát antikoagulanci, což zpravidla znamená celoživotně,“ řekl prof. Kautzner.
Všichni mluvčí také odpovídali na otázku, kdo je ideální pacient pro léčbu edoxabanem. „Podle mého názoru je velmi silným parametrem pro volbu edoxabanu mimo jiné právě plicní embolie,“ uvedla doc. Karetová.
Prof. Kautzner v této souvislosti znovu podotkl, že ve studii ENGAGE AF‑TIMI 48 byli zahrnuti nemocní s poměrně velkým rizikem. „A pokud funguje lék u rizikových pacientů, bude fungovat i u méně rizikových. Tento lék je tedy s výhodou možné využít u nemocného s vyšším rizikem krvácení, vhodnou populací jsou starší, fragilní pacienti, kteří upřednostňují dávkování jednou denně.“ Prof. Špinarová zmínila, že fibrilace síní bývá častým doprovodným onemocněním u srdečního selhání, u těžších forem srdečního selhání jde až o polovinu nemocných: „Jedná se přitom většinou o starší polymorbidní nemocné, u nichž je problém polypragmazie. Kde to jde, snažíme se jejich léčbu maximálně zjednodušovat, a v tom nám edoxaban vychází vstříc.“
Běžná komedikace nemocného se srdečním selháním zahrnuje betablokátory, spironolakton, diuretika a inhibitory ACE nebo sartany. „U žádné z těchto lékových skupin není v souvislosti s podáváním edoxabanu problém interakce,“ doplnil prof. MUDr. Miloš Táborský, CSc., MBA, předsedající sympozia.
Prof. Kautzner upozornil na to, že ve vztahu fibrilace síní a srdečního selhání se často zaměňuje příčina a důsledek. „Fibrilace síní může být i důvodem selhávajícího myokardu. Když u některých nemocných vyléčíme fibrilaci, vyléčíme nebo podstatně zlepšíme i srdeční selhání. V praxi se na to zapomíná. Takoví pacienti se k nám dostávají a mnohdy vidíme, že se u nich nikdo nepokusil o kontrolu rytmu, nikdo se nesnažil o kardioverzi, nehledě na to, že i oni přicházejí bez antikoagulace.“
Podle prof. Táborského se ale povědomí o nutnosti antikoagulační léčby rychle zlepšuje. „Je to z velké části dáno nástupem NOAC. Tato léková skupina je stále rozšířenější, což samozřejmě zvyšuje náklady. Větší důraz na antikoagulaci ale přináší své ovoce,“ řekl na závěr sympozia prof. Táborský.
Zdroj: MT