Dulaglutid – agonista GLP-1 s aplikací jednou týdně

Základní dávka indikovaná pro léčbu diabetu 2. typu je pro monoterapii 0,75 mg, pro přídatnou léčbu 1,5 mg jednou týdně, biologický poločas eliminace je 4,7 dne. Prodloužení účinku je výsledkem zpomalené absorpce z podkožního depa, snížené renální clearance a zpomaleného odbourávání dipeptidyl peptidázou 4. Ustálené plazmatické koncentrace je dosaženo po dvou až čtyřech týdnech aplikace.

Dulaglutid snižuje glykémii, a to nalačno i postprandiálně, zlepšuje sekreci inzulinu, snižuje sekreci glukagonu, snižuje chuť k jídlu s následným snížením tělesné hmotnosti. Mírně snižuje systolický krevní tlak (–2,8 mm Hg).

Ve studii AWARD‑6 byla porovnávána účinnost a bezpečnost dulaglutidu s liraglutidem. Po léčbě 1,8 mg liraglutidu se snížila hodnota glykovaného hemoglobinu (HbA_1c) o 1,36 % (DCCT), po podávání 1,5 mg dulaglutidu došlo k poklesu HbA_1c o 1,42 %. Výsledek naplnil kritéria non‑inferiority. Léčba liraglutidem více snížila hmotnost pacientů (o průměrných 0,71 kg, p = 0,011). Incidence nežádoucích účinků byla shodná.

Nejčastější (a také očekávaný) nežádoucí účinek léčby dulaglutidem představuje nauzea spolu s dalšími dyspeptickými potížemi, které obvykle ustupují po několika aplikacích. Pouze výjimečně jsou důvodem k přerušení terapie. Podle dostupných vědeckých prací bude dulaglutid dobře snášen, jeho účinnost bude shodná s liraglutidem v dávce 1,8 mg, jeho výhodou bude aplikace jednou týdně.

Úvod

Dulaglutid je dalším z řady registrovaných agonistů receptoru pro GLP‑1 (glucagon‑like peptide 1, glukagonu podobný peptid 1) [1]. Jeho molekula je připravena sofistikovaným způsobem. Dulaglutid je tvořen dvěma molekulami analoga GLP‑1 (90% homologie s lidským, nativním GLP‑1), které jsou provázány dvěma malými peptidy s těžkými řetězci Fc fragmentu lidského imunoglobulinu IgG4 (IgG4‑Fc, viz schéma); GLP‑1 je upraven tak, že je zpomaleno odbourávání enzymem dipeptidyl peptidáza 4 (DPP‑4), současně je IgG4‑Fc modifikován tak, že je snížena afinita k Fcγ receptoru, cytotoxicita a imunogenicita [2].

Základní dávka pro monoterapii je 0,75 mg, pro přídatnou léčbu 1,5 mg aplikovaná jednou týdně podkožně. Biologický poločas je okolo čtyř dnů (4,7 dne), vrcholové koncentrace je dosaženo za 12–72 hodin po subkutánním podání [1–3]. Prodloužení účinku je výsledkem zpomalené absorpce z podkožního depa, snížené renální clearance a zpomaleného odbourávání enzymem DPP‑4. Ustálené plazmatické koncentrace je dosaženo po dvou až čtyřech týdnech aplikace. Expozice dulaglutidu je srovnatelná při aplikaci do břicha, hýždí či paže [1].

Klinická účinnost

Dulaglutid snižuje glykémii, a to nalačno i postprandiálně, zlepšuje tedy kompenzaci diabetu. Zlepšuje sekreci inzulinu (kvantitativně i kvalitativně), snižuje sekreci glukagonu, snižuje chuť k jídlu s následným snížením tělesné hmotnosti. Prokázáno bylo také velmi mírné snížení krevního tlaku (–2,8 mm Hg systolického krevního tlaku proti placebu) [4].

V přímém porovnání s metforminem (studie AWARD‑3) byl u pacientů bez dosavadní farmakologické léčby dulaglutid mírně účinnější v obou podávaných dávkách (1,5 mg a 0,75 mg), nicméně rozdíl ve snížení HbA_1c byl minimální (–2,4 mmol/mol a –1,6 mmol/mol). Okolo 85 procent pacientů dosáhlo denní dávky 2 g metforminu. Snížení hmotnosti bylo přibližně stejné při podávání dávky 1,5 mg dulaglutidu a metforminu, při dávce 0,75 mg dulaglutidu bylo snížení tělesné hmotnosti mírně nižší v porovnání s metforminem [5].

Ve studii AWARD‑5 byl dulaglutid účinnější v obou podávaných dávkách v porovnání s léčbou 100 mg sitagliptinu po jednom roce i po dvou letech sledování [6,7]. Rozdíl ve snížení hodnot HbA_1c činil okolo 4–6 mmol/mol, nežádoucích účinků (dyspeptické potíže) bylo – podle očekávání – zaznamenáno více při léčbě dulaglutidem. Po dvou letech léčby byl pokles tělesné hmotnosti výraznější po dávce 1,5 mg dulaglutidu (–2,88 ± 0,25 kg) v porovnání se sitagliptinem (–1,75 ± 0,25 kg), dávka 0,75 mg dulaglutidu nepřinesla statisticky významně vyšší pokles hmotnosti proti sitagliptinu (–2,39 ± 0,26 kg).

Se „zlatým standardem“ agonistů receptoru pro GLP‑1 liraglutidem byl dulaglutid porovnán v klinické studii AWARD‑6 [8]. Studie byla otevřená, randomizovaná. Pacienti, kteří byli do studie zařazeni, byli léčeni metforminem, ale léčba nepřinášela dostatečný účinek (599 osob). Po léčbě dávkou 1,8 mg liraglutidu se snížila hodnota HbA_1c o 1,36 % (DCCT) a po dávce 1,5 mg dulaglutidu nastal pokles o 1,42 %. Výsledek naplnil kritéria non‑inferiority (p < 0,0001). Zajímavá je shodná změna (posun) glykemických profilů (viz graf), ani při statistickém hodnocení nebyl zjištěn rozdíl ve změně glykémie nalačno ani postprandiálně. Léčba liraglutidem snížila hmotnost pacientů výrazněji (o průměrných 0,71 kg, p = 0,011). Incidence nežádoucích účinků byla shodná.

Výsledek studie AWARD‑2 lze přijmout pouze jako orientační [9]. Porovnávala léčbu dulaglutidem s terapií inzulinem glargin u pacientů léčených metforminem a deriváty sulfonylurey. Inzulin glargin však nebyl titrován razantně, takže výsledná glykémie nalačno při léčbě glarginem představovala na konci 52. týdne studie okolo 7,2 mmol/l. Tato hodnota je přijatelná pro běžnou klinickou praxi, ne však pro titraci bazálního inzulinu ve studii. Nedostatečně intenzivní titrace inzulinu glargin pak vedla k závěru, že rozdíl v dosažené kompenzaci 3,5 mmol/mol HbA_1c ve prospěch dulaglutidu znamenal superiorní výsledek.

Nežádoucí účinky

Nejčastějším (a také očekávaným) nežádoucím účinkem léčby dulaglutidem je nauzea a další dyspeptické potíže. Obvykle ustupují po několika aplikacích, pouze výjimečně jsou důvodem k přerušení léčby.

Dulaglutid sám o sobě hypoglykémii nevyvolává, zvýšené riziko jejího vzniku se může objevit v případě kombinace s deriváty sulfonylurey a s inzulinem. Podávání dulaglutidu je bezpečné i u pacientů s mírnou až střední renální insuficiencí (eGF ≥ 0,5 ml/s), není třeba snižovat dávku. U pacientů se závažnější renální insuficiencí se podávání nedoporučuje. Incidence vzniku protilátek proti dulaglutidu činí 1,6 procenta.

Závěr

Podle dostupných vědeckých prací bude léčba dulaglutidem dobře snášena, účinnost dulaglutidu bude shodná s účinností liraglutidu v dávce 1,8 mg, výhodou dulaglutidu bude aplikace jednou týdně. Dostupnost dulaglutidu pro české pacienty se očekává v brzké době.

Literatura

[1] Souhrn údajů o přípravku Trulicity http:// www.ema.europa.eu/docs/cs_CZ/document_ library/EPAR_‑_Product_Information/human/ 002825/WC500179470.pdf (18. 9. 2016)

[2] Glaesner W, Vick AM, Millican R et al. Engineering and characterization of the long‑acting glucagon‑like peptide‑1 analogue LY2189265, an Fc fusion protein. Diabetes Metab Res Rev. 2010;26:287–296

[3] Barrington P, Chien JY, Showalter HD et al. A 5‑week study of the pharmacokinetics and pharmacodynamics of LY2189265, a novel, long‑acting glucagon‑like peptide‑1 analog, in patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab. 2011;13:426–433

[4] Ferdinand KC, White WB, Calhoun DA et al. Effects of the once‑weekly glucagon‑like peptide‑1 receptor agonist dulaglutide on ambulatory blood pressure and heart rate in patients with type 2 diabetes mellitus. Hypertension. 2014;64:731–737

[5] Umpierrez G, Tofé Povedano S, Pérez Manghi F et al. Efficacy and safety of dulaglutide monotherapy versus metformin in type 2 diabetes in a randomized controlled trial (AWARD‑3). Diabetes Care. 2014;37:2168–2176

[6] Nauck M, Weinstock RS, Umpierrez GE et al. Efficacy and safety of dulaglutide versus sitagliptin after 52 weeks in type 2 diabetes in a randomized controlled trial (AWARD‑5). Diabetes Care. 2014;37:2149–2158

[7] Weinstock RS, Guerci B, Umpierrez G et al. Safety and efficacy of once‑weekly dulaglutide versus sitagliptin after 2 years in metformin‑treated patients with type 2 diabetes (AWARD‑5): a randomized, phase III study. Diabetes Obes Metab. 2015;17:849–858

[8] Dungan KM, Povedano ST, Forst T et al. Once‑weekly dulaglutide versus once‑daily liraglutide in metformin‑treated patients with type 2 diabetes (AWARD‑6): a randomised, open‑label, phase 3, non‑inferiority trial. Lancet. 2014;384:1349–1357

[9] Giorgino F, Benroubi M, Sun JH et al. Efficacy and Safety of Once‑Weekly Dulaglutide Versus Insulin Glargine in Patients With Type 2 Diabetes on Metformin and Glimepiride (AWARD‑2). Diabetes Care. 2015;38:2241–2249

Zdroj: MT