Diuretika thiazidového typu mají v léčbě hypertenze své stálé místo

Na XXXIII. konferenci České společnosti pro hypertenzi (ČSH), která se konala v prvním říjnovém týdnu v Českém Krumlově, v bloku Terapeutické aspekty zazněla v Městském divadle i přehledná přednáška Diuretika v léčbě hypertenze. Přednesl ji předseda ČSH profesor MUDr. Jan Filipovský, CSc., z II. interní kliniky Lékařské fakulty UK a Fakultní nemocnice Plzeň. Profesor Filipovský připomněl, že diuretika patří k základním antihypertenzivům a jsou neprávem opomíjena. Soustředil se na důkazy o účinnosti a prospěšnosti diuretik thiazidového typu v léčbě hypertenze s ohledem na pacienty s metabolickým syndromem, rezistentní hypertenzí a starší nemocné.

„Diuretika jsou bohužel tak trochu popelkou současné antihypertenzní terapie. Nemáme mnoho nových dat ani nové léky, přesto patří k základním farmakologickým skupinám a léčit hypertenzi bez nich téměř nejde. Proto si myslím, že shrnutí významu léčby diuretiky může být pro klinickou praxi užitečné. Své téma jsem zúžil na diuretika thiazidového typu, protože pouze tato skupina diuretik patří mezi základní antihypertenziva,“ zahájil svoji přednášku profesor Filipovský. Diuretika thiazidového typu působí především v počátečním úseku distálního tubulu. Inhibují zde kotransportér NaCl, čímž snižují tubulární reabsorpci sodíku a sekundárně i vody. Současně zvyšují vylučování draslíku a hořčíku. Jednotlivá diuretika mají i vazodilatační účinek, jehož míra je dána mechanismem působení. Z nežádoucích účinků vystupuje do popředí zejména minerální dysbalance, z níž se nejčastěji vyskytuje hypokalémie a snížená koncentrace magnezia. Prognosticky závažnější reakcí na dlouhodobou diuretickou léčbu je hyponatrémie, ke které dochází u pacientů s velkými dávkami diuretik bez kontroly laboratoře. Dále je to hyperurikémie a hyperglykémie. Změna koncentrace celkového cholesterolu nebyla v dlouhodobých prospektivních studiích předstatinové éry prokázána. Nežádoucí účinky jsou také závislé na užívané dávce. „Vzhledem k nežádoucím účinkům mají diuretika ze všech antihypertenziv nejhorší adherenci k léčbě, což prokázalo dlouhodobé pětileté sledování. Pacienti léčbu diuretiky opouštějí mnohem častěji, než je tomu u inhibitorů ACE a sartanů. Pokud se podíváme na klinické důkazy léků první volby v terapii hypertenze, mají diuretika thiazidového typu do roku 2008 nejvíce randomizovaných placebem kontrolovaných studií a jejich data jsou zdaleka nejsilnější. Co se týká relativních rizik, vedou si thiazidová diuretika velmi dobře, protože statisticky významně snižují všechny kardiovaskulární příhody, srovnatelně s antagonisty kalcia nebo inhibitory ACE. Nejhůře jsou v tomto směru hodnoceny beta‑blokátory, proto je od nich v poslední době v léčbě hypertenze určitý odklon, alespoň pokud hovoříme o léku první volby,“ uvedl profesor Filipovský. Metaanalýza dat 389 dlouhodobých prospektivních studií sledovala vliv variability systolického krevního tlaku na výskyt cévní mozkové příhody (CMP). Bylo zjištěno, že variační koeficient systolického TK nejvíce snižují antagonisté kalciových kanálů a na dalším místě právě diuretika. Naopak variabilita tlaku se zvyšuje u blokátorů renin‑angiotensin‑aldosteronového systému (RAAS) i beta‑blokátorů. Průměrný systolický TK a jeho variabilita ve studiích významně predikovaly CMP v kombinovaném modelu a přispívaly podobnou měrou k rozvoji rizika CMP. Metaanalýza dat 15 studií týkajících se diuretik a incidence demence hodnotila téměř 53 000 nemocných léčených diuretiky anebo placebem či bez léčby a 3 444 případů výskytu demence. Diuretika v této metaanalýze byla spojena se statisticky významným konzistentním snížením rizika demence o 18 procent.

Diuretika thiazidového typu

Mezi hlavní zástupce diuretik thiazidového typu patří indapamid, hydrochlorothiazid (HCT) a chlortalidon (CTD). První informace o indapamidu, který je nejmladší, byly publikovány již v roce 1977. Jedná se o dlouhodobě působící diuretikum s eliminačním poločasem 15 až 18 hodin, jež dosahuje maximální koncentrace 1 až 2 hodiny po požití. „Autoři kanadské studie ukázali, že po několikatýdenní léčbě indapamidem lze dosáhnout významného poklesu celkové periferní cévní rezistence při nezměněném srdečním výdeji a nezměněném plazmatickém objemu, což je přičítáno vazodilatačnímu působení indapamidu. Další studie zaznamenala menší tlakovou reakci na podání noradrenalinu u hypertoniků léčených indapamidem a významné snížení vzestupu noradrenalinu při ortostáze při léčbě indapamidem po dobu osmi týdnů. Při léčbě indapamidem rovněž dochází ke zvýšení renální produkce vazodilatačních prostaglandinů a významnému ovlivnění renální hemodynamiky. Ve studii u hypertoniků s diabetem 2. typu bylo prokázáno, že indapamid zachovává hodnoty glykémie. Zajímavé výsledky rovněž poskytla menší studie s 28 pacienty s chronickým onemocněním ledvin randomizovaných do ramen s indapamidem nebo HCT. Po dvou letech sledování vzrostla při užívání indapamidu kreatinová clearance o 28,5 procenta, zatímco u HCT progresivně klesala,“ sdělil profesor Filipovský. Indapamid má především data z velkých mortalitních studií, jako je například studie HYVET, placebem kontrolovaná studie u nemocných s hypertenzí ve věku nad 80 let léčených indapamidem, eventuálně v kombinaci s perindoprilem. U pacientů léčených indapamidem došlo oproti placebové skupině ke snížení CMP, fatální CMP, celkové mortality, KV mortality a KV příhod, především však srdečního selhání o 64 procent. Studie PROGRESS byla koncipována tak, že měla zabránit recidivě CMP. Prvním podávaným lékem byl perindopril, ke kterému byl přidán indapamid. Studie jako celek dopadla pozitivně ve prospěch aktivní léčby, ale následná analýza dat z roku 2016 ukázala, že k významnému snížení rizika vzniku recidivy CMP vedla pouze kombinační léčba perindoprilu s indapamidem, na rozdíl od terapie samotným perindoprilem, kde bylo riziko sníženo statisticky nevýznamně. Randomizovaná studie ADVANCE se zaměřila na snižování krevního tlaku a intenzivní kontrolu glykémie u 11 140 nemocných s diabetem 2. typu. Hodnotil se účinek fixní kombinace ACEI perindoprilu a diuretika indapamidu na hlavní kardiovaskulární a renální komplikace. Přídatná léčba nemocných s DM2 kombinací perindopril + indapamid vedla ke snížení celkové mortality, snížení KV mortality, snížení velkých KV příhod, snížení koronárních příhod, ale především ke snížení renálních komplikací o 21 procent.

Diuretika HCT a CTD jsou používána již přes půl století. „Při stejném dávkování je CTD dvakrát účinnější než HCT. U pacientů s metabolickým syndromem během dvou let sledování HCT podstatně zhoršuje glykémii ve druhé hodině. Srovnání HCT a CTD přinesla také studie MRFIT, jež zahrnula 12 000 jedinců. Ukázala, že pacienti užívající CTD měli významně nižší riziko KV příhod než nemocní užívající HCT. Chlortalidon snížil systolický TK významně více než HCT a měl také lepší výsledky ohledně ovlivnění glykémie a koncentrace lipidů. Je však třeba zmínit, že se nejednalo o randomizovanou studii,“ upozornil profesor Filipovský. Diuretika jsou používána také v kombinacích s ACEI, sartany a blokátory kalciových kanálů, nedoporučuje se kombinace diuretika a beta‑blokátoru. Jak ukazuje studie PATHWAY‑3, mohou se diuretika thiazidového typu kombinovat také s kalium šetřícím diuretikem amiloridem. U hypertoniků, kteří trpí rezistentní hypertenzí a potřebují ke kompenzaci hypertenze více léků, je základní trojkombinací blokátor kalciových kanálů, blokátor RAAS a diuretikum. „Diuretika mají sice známá negativa, o kterých všichni víme, ale budou vždy patřit mezi základní antihypertenziva. Jejich užívání se opírá o velké množství dat z prospektivních studií, které jsou větší a početnější než sledování s jinými antihypertenzivy. Podstatná výhoda diuretik tkví v tom, že je můžeme kombinovat s dalšími skupinami antihypertenziv s výjimkou beta‑blokátorů. Diuretika jsou nutná při léčbě třemi a více přípravky. Jako nejvýhodnější diuretikum thiazidového typu se jeví indapamid. Hydrochlorothiazid je v této skupině diuretik nejméně účinný a zhoršuje glycidový metabolismus. Je velká škoda, že se na trhu objevilo poměrně velké množství fixních kombinací právě s HCT, a to jen z toho důvodu, že je nejvíce preskribovaný a lékaři s ním mají nejdelší zkušenost,“ shrnul své sdělení profesor Filipovský.

KONFERENCE ČESKÉ SPOLEČNOSTI PRO HYPERTENZI JIŽ PO TŘIATŘICÁTÉ

V romantickém prostředí Českého Krumlova se letos ve dnech 6. až 8. října 2016 konala již XXXIII. konference České společnosti pro hypertenzi, XXV. konference pracovní skupiny Preventivní kardiologie ČKS a Slavnostní blok České asociace srdeční selhání ČKS. Odborný program spojil hypertenzi s problematickou srdečního selhání a preventivní kardiologií. O konferenci byl tradičně mezi lékaři i nelékařskými pracovníky velký zájem. Mezi Městským divadlem, kde probíhaly přednášky, a Hotelem Růže, který poskytl zázemí, se neustále pohybovaly početné skupinky lidí, což trochu znejistělo japonské turisty, kteří se na chvilku začali domnívat, že hlavní atrakcí města již není krumlovský zámek. Sál divadla byl při všech blocích zaplněn do posledního místa. Na konferenci každý rok směřují kromě specialistů také praktičtí lékaři, kteří oceňují, že řada sdělení má přesah pro jejich praxi a dozvědí se aktuality v diagnostice a terapii hypertenze, srdečního selhání, dyslipidémie a dalších kardiovaskulárních onemocnění. Ačkoli letos počasí konferenci nepřálo, zima a déšť nic neubraly na příjemné atmosféře setkání i kouzlu tohoto unikátního místa. Příští konference se bude konat 4. až 7. října 2017 v Mikulově.

ROZHOVOR

Antihypertenzní léčba snižuje riziko demence Po skončení přednášky požádala redakce Medical Tribune profesora MUDr. Jana Filipovského, CSc., o krátký rozhovor, v němž některá přednesená fakta okomentoval.

• Pane profesore, proč jsou podle vás diuretika thiazidového typu v léčbě opomíjena?

Hlavním důvodem, proč nejsou tato účinná antihypertenziva více využívána, je zásah do vnitřního prostředí. Tím mám na mysli snižování koncentrace draslíku a změnu dalších laboratorních ukazatelů. Při léčbě diuretiky je nutné laboratorní hodnoty důsledně kontrolovat, a to je trochu nekomfortní jak pro pacienta, tak pro lékaře. Kromě toho mají diuretika nežádoucí účinky, které někteří pacienti těžce snášejí. Bojí se více inkontinence, což je zejména u starších nemocných častý problém. Na druhou stranu u dlouhodobě působících diuretik thiazidového typu se diuréza zvyšuje po zahájení léčby a pak se nastaví nová rovnováha, takže pacienti už zvýšenou diurézu nepozorují. Dále tyto léky do určité míry zvyšují pravděpodobnost impotence. To jsou také hlavní důvody, proč mají diuretika nejhorší compliance ze všech antihypertenziv.

• Mohou diuretika thiazidového typu ovlivnit i demenci?

Existují velké analýzy, které ukazují, že v podstatě jakákoli antihypertenzní léčba mírně, ale přesto významně snižuje riziko vzniku a rozvoje demence. To je argument pro léčbu hypertenze obecně, zejména v dnešní době, kdy demence přibývá. Přesvědčivých dat je však málo, protože demence se u ambulantních pacientů a lidí, u nichž není rozvinuta její těžká forma, těžko měří. Já jsem ve své přednášce prezentoval první metaanalýzu zaměřenou na diuretika, která ve velkých studiích jasně ukazuje snížení výskytu demence při používání diuretik o 18 procent.

• Která antihypertenziva je nejvhodnější kombinovat?

Pro fixní kombinaci je nejvhodnější spojení diuretik s inhibitory ACE. Tato kombinace je také nejvíce prověřena ve velkých prospektivních klinických studiích. Nejsilnější data v tomto směru má indapamid s perindoprilem. Kromě toho jsou data o kombinaci diuretik se sartany nebo blokátory kalciových kanálů. Jsou to všechno kombinace účinné ve smyslu snížení krevního tlaku i snížení kardiovaskulárních příhod. Jediná kombinace základních antihypertenziv, která se jeví jako méně vhodná, je spojení diuretika a beta‑blokátoru, kde máme strach z kumulace nežádoucích metabolických účinků obou skupin. Ale mimochodem i tato kombinace má svoje pozitivní data ještě z éry placebem kontrolovaných klinických studií u hypertenze, kdy se prokázalo, že kombinace diuretika a beta‑blokátoru je účinnější než placebo. To jsou ale 80. léta a v dnešní době se na tuto kombinaci díváme jako na překonanou.

• Jaké je vaše doporučení pro praxi týkající se používání diuretik v léčbě hypertenze?

Nejdůležitější pravidlo, podle mého názoru nejvíce opomíjené, je, že pokud nemocný ke kompenzaci hypertenze potřebuje tři a více léků, má být jedním z nich diuretikum. V praxi často vidím, že se toto pravidlo obchází. Nemocný přijde do naší ordinace neúčinně léčen pěti léky, my přidáme diuretikum a problém je vyřešen. Lékař si také musí být vědom důležitosti diuretika, aby přesvědčil pacienta, jak je důležité je užívat, přestože tady objektivně existuje určité nepohodlí. Je paradoxní, že diuretikum je nejúčinnější v léčbě hypertenze ve stáří a současně máme u starších nemocných obavy z dehydratace a adherence, protože starší člověk se více bojí inkontinence. Data jsou ale naprosto přesvědčivá. Diuretikum je ve stáří účinnější proto, že hypertenze je v tomto věku více závislá na sodíku. Starším pacientům ubývají nefrony a jejich organismus se nemůže dobře vyrovnat se solnou náloží. Diuretikum pomáhá sodík vyloučit. Druhým argumentem je, že mnoho starších pacientů má k hypertenzi i asymptomatické srdeční selhání. Diuretikum jim velmi uleví a významně sníží výskyt srdečního selhání, což prokázala i studie HYVET. Lze tedy shrnout, že i když diuretika jsou relativně staré léky, nedochází u nich k objevům nových molekul ani velkým inovacím, mají stále své místo v léčbě hypertenze a jsou nadále jejím základním stavebním kamenem.

Zdroj: MT