Diuretika a jejich fixní kombinace: mýty a fakta

Tomuto tématu se v další přednášce satelitního symposia společnosti Servier nazvaného Metabolické účinky antihypertenziv věnovala prof. MUDr. Hana Rosolová, DrSc., z Centra preventivní kardiologie II. interní kliniky LF a FN v Plzni.

V úvodu svého vystoupení prof. Rosolová připomněla, že diuretika se dělí na saluretika a kalium šetřící diuretika (spironolakton, eplerenon, amilorid, triamteren). Silná diuretika (furosemid) mají podle ní svoje indikace ve speciálních případech hypertenze, především u srdečního a ledvinného selhání, zatímco středně (thiazidy, chlorthalidon) a slabě působící saluretika (indapamid, metipamid) jsou hlavními léky pro léčbu esenciální hypertenze. Saluretika snižují tubulární resorpci sodíku (v nefronu) a následně vody (inhibice kotransporteru Na+Cl‑). Vasodilatační účinek saluretik se vysvětluje sníženým obsahem sodíku v cévní stěně, a tím sníženou vnímavostí stěny na presorické podněty, a dále sníženým vstupem vápníku do buněk hladké svaloviny. Nežádoucí účinky saluretik (hlavně thiazidů) jsou velmi závislé na dávce a představují hypokalémii, hypomagnezémii, hyperurikémii, zhoršení glycidového metabolismu, hyponatrémii a (dle některých studií) i zhoršení metabolismu tuků.

Podle prof. Rosolové reálně existují čtyři mýty (klinické dojmy) o hydrochlorthiazidu (HCTZ), které je třeba vyvrátit. „Otázka zní, že ho lze považovat za dobré antihypertenzivum, dále zda snižuje výskyt infarktu myokardu a cévní mozkové příhody, jestli se dá využívat v kombinacích a v neposlední řadě je zde otázka tolerance. Všichni bychom na tyto otázky odpověděli v daný moment kladně, existují však určitá ALE…,“ říká prof. Rosolová.

Je hydrochlorthiazid dobré antihypertenzivum?

Metaanalýza randomizovaných klinických studií vydaná v loňském roce (Messerli, Makani, Bangalore, et al. JACC 2011) srovnávala HCTZ jako hlavního představitele thiazidových diuretik přímo s ostatními antihypertenzivy (n = 1 668 pacientů), přičemž se využívalo hodnot krevního tlaku získaných ambulantním monitoringem (ABPM). Dávky HCTZ byly běžně doporučované; denní dávka 12,5 až 25 mg HCTZ snížila STK/DTK při ABMP o 6,5/4,5 mm Hg. Tato metaanalýza ukázala, že HCTZ je ve srovnání s ostatními třídami antihypertenziv vlastně nejméně účinný. Další studie publikovaná dříve (Ernst ME, et al. Hypertension 2006;47:352–358) srovnávala účinnost HCTZ s chlorthalidonem a po několikatýdenní léčbě byl chlorthalidon daleko účinnější v ovlivnění diastolického i systolického krevního tlaku. „Když se podíváme na hodnoty z ambulantního monitoringu (Ernst ME, et al. Hypertension 2006;47:352–358), chlorthalidon daleko lépe snižoval krevní tlak nejen v nočních, ale hlavně v ranních hodinách. A proto se již v loňském roce v britských doporučeních NICE 2011 objevilo pravidlo: pokud volíme diuretika, neměli bychom upřednostňovat thiazidy, ale chlorthalidon v dávkách 12,5 až 25,0 mg jednou denně či metabolicky neutrální indapamid v dávce 1,5 mg modified‑release nebo 2,5 mg jednou denně,“ upozorňuje prof. Rosolová a dodává: „Na základě znalostí z poslední doby můžeme tedy říci, že thiazidová diuretika, konkrétně HCTZ, který je u nás užíván, není nejlepším antihypertenzivem.“

Snižuje hydrochlorthiazid výskyt IM a CMP?

Přehled randomizovaných klinických studií přináší následující poznatky: ve studii ALLHAT (n = 33 357) nebyl chlorthalidon horší než lisinopril nebo amlodipin v prevenci KV příhod i celkové mortality, chlorthalidon byl lepší v prevenci srdečního selhání; ve studii SHEP (n = 4 736) srovnání chlorthalidon vs. placebo vedlo ke 33% redukci všech KV příhod a 36% snížení rizika CMP (p = 0,0003); ve studii MRFIT (n = 12 868) byl chlorthalidon lepší než HCTZ; ve studii OSLO HT Trial (n = 785) se pětkrát zvýšilo riziko KV úmrtí při léčbě HCTZ vs. placebo; ve studii ANBP‑2 byl při užívání HCTZ zaznamenán větší výskyt infarktu myokardu než při léčbě enalaprilem. Klasickou epidemiologickou studií je studie MRFIT (Circulation 1990;82:616) zahájená v roce 1973 u mužů ve věku 35 až 57 let s rizikovými faktory aterosklerózy. „Mimo jiné se v této studii srovnávala intenzivní a běžná léčba hypertenze. V devíti centrech byl použit jako lék první volby hydrochlorthiazid a v šesti centrech chlorthalidon. První závěry z uvedené studie ukázaly, že pacienti v intenzivně léčené skupině měli o 28 % nižší kardiovaskulární mortalitu v porovnání se skupinou s obvyklou péčí. V intenzivně léčené skupině však současně měli pacienti léčení hydrochlorthiazidem o 6 % vyšší kardiovaskulární mortalitu v porovnání se skupinou s obvyklou péčí. Pacienti, kteří užívali chlorthalidon, měli v intenzivně léčené skupině o 58 % nižší kardiovaskulární mortalitu v porovnání s kontrolní skupinou v obvyklé péči. Po převedení z hydrochlorthiazidu na chlorthalidon došlo k významnému poklesu kardiovaskulární mortality,“připomíná prof. Rosolová. Tato studie pak byla revidována, za použití Coxovy analýzy pravděpodobnosti, při komplexní adjustaci na ostatní rizikové faktory (Dorsch MP, et al. Hypertension 2011) bylo zjištěno, že léčba HCTZ byla ve významné asociaci s nižší pravděpodobností přežití bez KV příhody než léčba s chlorthalidonem (počáteční dávka obou léků byla stejná: 50 až 100 mg). „Na základě této analýzy bylo doporučeno převést všechny nemocné z hydrochlorthiazidu na chlorthalidon,“ doplňuje prof. Rosolová.

Dá se hydrochlorthiazid používat v kombinacích?

Je hydrochlorthiazid skutečně tak přínosný pro kombinovanou terapii, jak se mnozí domnívají? Existoval předpoklad, že kombinace HCTZ s inhibitorem renin‑angiotensinového systému (HCTZ/ACE‑I) nebo s blokátorem kalciového kanálu (CCB/ACE‑I) přinese velký úspěch. „Jistě to platí v redukci krevního tlaku. Podívejme se na studii ACCOMPLISH (Messerli. Circulation, Editorial in press 2009), která zařadila hypertoniky s vysokým kardiovaskulárním rizikem, kde 60 % z pacientů byli diabetici. Obě léčebné větve – v jedné byli pacienti léčeni hydrochlorthiazidem a inhibitorem ACE, v druhé inhibitor ACE kombinován s blokátorem kalciového kanálu – snížily systolický i diastolický krevní tlak úplně stejně, ale přesto při pohledu na kardiovaskulární morbiditu a mortalitu podle Kaplanových‑Meierových křivek vidíme, že kombinace blokátorů kalciových kanálů s inhibitory ACE byla v tomto sledovaném ukazateli významně lepší,“ připomíná prof. Rosolová.

Stejně tak se lékaři domnívali, že když budou kombinovat HCTZ se sartany, dojde k potlačení negativních metabolických účinků. Studie STAR (Bakris G, et al. J Clin Hypertens 2006), která proběhla u pacientů s metabolickým syndromem a porušenou glukózovou tolerancí, sledovala pomocí orálního glukózového tolerančního testu koncentraci glykémie ve 2. hodině tohoto testu. Porovnával se efekt losartanu s HCTZ vs. verapamil SR s trandolaprilem. Kombinace losartanu s HCTZ významně zvýšila koncentraci glykémie ve 2. hodině (v průměru o 1,44 mmol/l), zatímco kombinace verapamilu SR s trandolaprilem snížila tuto glykémii (v průměru o 0,22 mmol/l) statisticky nevýznamně.

„Metabolické účinky thiazidů na glycidový metabolismus se bohužel nekompenzují kombinací s metabolicky protektivními léky. Tedy ani v kombinaci s moderními antihypertenzivy není účinek HCTZ dobrý,“ shrnuje prof. Rosolová. Je hydrochlorthiazid dobře tolerovaný? Z klinické praxe i ze studií víme, že nejlépe snášená antihypertenziva jsou sartany, a tím je také dána nejlepší adherence k léčbě u sartanů. Totéž vyplynulo ze studie publikované v roce 2008 (Corrrao, et al. J Hypertens 2008), kde ACE‑I byly vzaty jako referenční skupina. Diuretika a beta‑blokátory měly významně nejnižší adherenci k léčbě. Podobně vyzněla i studie publikovaná v loňském roce v časopisu Circulation (Kronich IM, et al. Meta‑Analysis: Impact of Drug Class of Adherence to Antihypertensives. Circulation 2011;123:1611–1621). „Při srovnání adherence k léčbě thiazidy s ostatními třídami antihypertenziv je adherence k thiazidům významně nižší. Můžeme tudíž zbořit další mýtus o toleranci thiazidů: thiazidy nepatří mezi dobře tolerované léky,“ uzavírá prof. Rosolová.

Metabolické nežádoucí účinky thiazidů

U nežádoucích účinků thiazidů sice záleží na dávce, přesto Verdecchia (Verdecchia P, et al. Hypertension 2004;43:963–969) udělal metaanalýzu studií léčby hypertenze a porovnal léčebné větve, v nichž byla obsažena diuretika, s léčebnými větvemi bez diuretik. Zjistil, že i při nižších a středních dávkách thiazidy evidentně zvyšují riziko vzniku nového diabetu 2. typu. U pacientů užívajících diuretika, ať už samotné nebo v kombinaci s beta‑blokátory, ve srovnání s pacienty, kteří užívali inhibitory RAAS nebo blokátory kalciových kanálů, byla incidence vzniku nového diabetu o 15 až 40 % vyšší. Nabízí se vysvětlení, že thiazidová diuretika zhoršují inzulinovou senzitivitu tak, jako to dělají některé beta‑blokátory, ale samozřejmě na druhé straně ACE‑I a sartany naopak inzulinovou senzitivitu zlepšují.

Indapamid – moderní saluretikum

Indapamid je řazen k saluretikům s nižším diuretickým účinkem, ale současně je to diuretikum s výborným vasodilatačním účinkem, a je vhodný pro kombinační terapii nejlépe s inhibitory RAS. Působí podobně jako thiazidy nebo chlorthalidon, čili způsobuje vylučování většího množství sodíku a vody. Má vasodilatační efekt, a to nejen nepřímý, jako u thiazidů, ale též přímý: indapamid se váže na proteiny ve stěně cévní a více reguluje vstup kalcia do svaloviny, čímž způsobí větší vasodilataci. Indapamid má řadu dat ze studií, zejména se jedná o studie v kombinační terapii. Deset let stará studie srovnávající HCTZ vs. indapamid (Emeriau JP, et al. J Hypertens 2001) ukázala, že indapamid je velmi účinný na snižování krevního tlaku u starších jedinců. Indapamid v kombinaci s amlodipinem vedl k lepší kontrole u izolované systolické hypertenze než kombinace HCTZ s amlodipinem.

„Také víme, že pozitivní metabolické účinky indapamidu je možné využít nejen u diabetiků, ale hlavně u prediabetiků, tj. u osob s vysokým rizikem vzniku diabetes mellitus 2. stupně. Studie u diabetiků s hypertenzí (Raggi U, et al. Hypertension 1985) ukazuje, že indapamid nezhoršuje koncentraci glykémie ve 2. hodině orálního glukózového tolerančního testu, a to jak nalačno, tak postprandiálně. Indapamid také zachovává koncentraci glykovaného hemoglobinu u pacientů s diabetem i po 24týdenní terapii,“ vysvětluje prof. Rosolová.

Fakt, že je indapamid velmi prospěšný v prevenci kardiovaskulárních a cerebrovaskulárních příhod, dokládají také data, přehledně uvedená v tabulce.

Protektivní mechanismy kombinace perindopril/indapamid

„Mnoho dalších studií, jichž není málo, přináší poznatky, že kombinace perindopril/ indapamid představuje účinnou kontrolu krevního tlaku, zlepšení mikrocirkulace a tkáňové perfuze na úrovni myokardu, mozku a ledvin, snížení arteriální tuhosti, zlepšení funkce endotelu, redukci hypertrofie LK, snížení závažných vaskulárních příhod a snížení celkové i kardiovaskulární mortality,“ upozorňuje prof. Rosolová. Studie ADVANCE (Lancet 2007;370:829–840) zabývající se vlivem kombinace perindoprilu/indapamidu na prognózu a výskyt závažných makro‑ i mikrovaskulárních příhod, jako jediná dokázala, že tato kombinace snižuje nejen výskyt kardiovaskulárních příhod v důsledku makrovaskulárních komplikací, ale také mikrovaskulárních příhod, především renálních komplikací, a sníží také celkovou mortalitu.

Cílem snížit výskyt KV příhod i metabolických komplikací

Bezprostředním cílem léčby hypertenze není jen pouhé snížení krevního tlaku, hlavním dlouhodobým cílem léčby je snížení výskytu závažných kardiovaskulárních příhod, snížení KV i celkové mortality a rizika vzniku diabetes mellitus 2. typu. „Na základě mnohých studií můžeme konstatovat, že chlorthalidon je daleko účinnější v léčbě arteriální hypertenze i prevenci kardiovaskulárních příhod než hydrochlorthiazid. Ten má navíc spolu s dalšími thiazidy nejhorší adherenci k léčbě a jeho podávání není výhodné ani v kombinaci. Mezi moderní a metabolicky neutrální saluretika patří indapamid, který je u nás dostupný i v kombinaci s inhibitorem ACE, perindoprilem, a může doložit svůj vliv na snížení kardiovaskulární i celkové mortality celou řadou evidence based dat,“ shrnuje prof. Rosolová.

Diuretika mají samozřejmě v léčbě hypertenze svoje důležité místo. Diuretikum by podle prof. Rosolové mělo být vždy třetím lékem v kombinační antihypertenzní léčbě, ale jistě jej lze volit jako první nebo druhý lék u některých hypertoniků. „Při volbě diuretika bychom měli volit metabolicky neutrální indapamid nebo chlorthalidon. Na základě dat z uvedených studií rovněž můžeme tvrdit, že hydrochlorthiazid není tím nejvhodnějším diuretikem, jak jsme se doposud mylně domnívali,“ uzavírá prof. Rosolová.

Zdroj: Medical Tribune