Diskuse o potřebě randomizovaných studiích v radioterapii trvá
Prestižní časopis Lancet uveřejnil v srpnovém vydání metaanalýzu autorů z Mayo Clinic srovnávající výsledky léčby technikou hadronové terapie (protonové a uhlíkové terapie) a moderní fotonové radioterapie v léčbě nádorů paranazálních dutin (s výjimkou maligních lymfomů)( viz literatura na konci textu). Autoři shromáždili výsledky 43 kohort z 41 non‑komparativních observačních studií (celkem 1 334 nemocných) a hodnotili celkové přežití a lokoregionální kontrolu v pěti letech od léčby. Analýza prokázala, že celkové přežití nemocných v pěti letech je signifikantně vyšší pro nemocné léčené částicemi (72 % vs. 48 %, p = 0,0038, relativní riziko 1,51), kde tento benefit přetrvával i při nejdelší době sledování. V 5 letech bylo i přežití bez známek nemoci statisticky významně lepší pro nemocné léčené částicemi (80 % vs. 41 %, p = 0,0003, relativní riziko 1,93), i když v tomto parametru se při nejdelší době sledování ztratila statistická významnost (p = 0,052, relativní riziko 1,51). Lokoregionální kontrola se přitom v pěti letech mezi skupinami nelišila (relativní riziko 1,06, p = 0,79) a ve prospěch částic se dostala až při nejdelší době sledování (1,18, p = 0,031). Podskupina léčená pouze protony, která byla srovnána s IMRT, měla statisticky významně lepší pětileté přežití bez známek nemoci i lokoregionální kontrolu, s celkovým přežitím těsně nad hranicí statistické významnosti. V závěru autoři deklarují, že částicová terapie může mít lepší výsledky než fotonová léčba, a doporučují prospektivní sběr dat o kvalitě života po terapii. Tato práce vede v kontextu boje proti nebo pro protonovou léčbu k řadě úvah týkajících se potřeby randomizovaných studií v protonové radioterapii.
První souvisí s mírou zlepšení výsledků ve prospěch částic. Relativní riziko úmrtí je v pěti letech o 51 % vyšší pro nemocné léčené IMRT, a to s obrovskou statistickou významností. Jedná o mimořádné zlepšení léčebných výsledků, které se v onkologii tak často nevyskytuje (obvyklá jsou zlepšení v řádu jednotek procent, typicky nikoli v celkovém přežití, ale přežití bez progrese či jiném parametru). Otázkou je, zda při takovéto míře zlepšení je důkaz randomizovanou studií nutný.
Faktem ovšem je, že se jedná o metaanalýzu retrospektivních nebo prospektivních kohort, čili úroveň důkazu III. Jak je možné s touto informací naložit?
Pro odpůrce protonů bude tato studie argumentem pro organizování randomizované studie, která definitivně prokáže či vyvrátí přínos protonové terapie. Pro zastánce protonů bude argumentem pro tvrzení, že studie je zbytečné organizovat a je třeba pacienty prospektivně sledovat v registrech, protože si příliš neumějí realizaci takové randomizované studie představit. Jak by probíhala? Nemocný by se v informovaném souhlase musel dovědět, že pokud bude zařazen do ramene s fotonovou terapií, tak: 1) mu bude připraven ozařovací plán, který bude z dozimetrického hlediska ve valné většině parametrů horší, než je plán protonový; 2) na základě radiobiologického modelování dávkové distribuce bude mít v řadě parametrů vyšší riziko vzniku postradiačních nežádoucích účinků; 3) existují klinické práce/ metaanalýzy, které říkají, že při fotonové terapii má o 50 % vyšší riziko, že se nedožije pěti let od terapie. Obávám se, že nábor nemocných do takového trialu nebude příliš rychlý.
Účast v takovém trialu nebude lehká ani pro lékaře. Bez zkušeností s protony to vypadá lákavě. Se zkušenostmi s protonovou léčbou je to (v této konkrétní indikaci – u jiných, jako je karcinom prostaty, je situace jiná) evidentní nesmysl. Účast na studii, ve které nabízím nemocným terapii, o které jsem přesvědčen, že je významně horší než částicová radioterapie, je stěží akceptovatelná. To je mimo jiné částečné vysvětlení chybění randomizovaných studií v protonové léčbě – z těchto důvodů je nejsou ochotna provádět ani protonová centra, resp. jejich lékaři.
Další otázkou je, zda pro nádory obdobného histologického typu v obdobné lokalizaci potřebujeme stejná data, nebo i randomizované studie (příkladem může být nazofaryngeální karcinom). Je třeba pro každý podtyp nádoru hlavy a krku provádět vlastní trial, nebo lze výsledky racionálně extrapolovat? Naše schopnost predikovat v radioterapii efekt na základě dozimetrie a radiobiologie je na rozdíl od farmakoterapie vysoká.
Poslední úvaha se týká provádění randomizovaných trialů v radioterapii obecně. Na rozdíl od studií testujících léky, kde lze nemocné vyváženě stratifikovat a obě skupiny odlišit podáním léku A nebo B, je proces provádění radioterapie zatížen velkým množstvím proměnných, které nelze jednoduše sjednotit. Pro srovnání protonové a fotonové terapie to platí o to více. V tomto ohledu je radioterapie více než interní medicíně podobná chirurgii – a v té se randomizované trialy provádějí velmi obtížně.
V každém případě je díky publikované metaanalýze zase více dat pro částicovou terapii. Kromě toho poukazuje, jak složitá může být problematika randomizovaných studií mezi protony a fotony. Autoři sami v závěru doporučují prospektivní studie se sběrem dat, nikoli randomizované trialy.
Literatura:
1) Patel SH, Wang Z, Wong WW et al. Charged particle therapy versus photon therapy for paranasal sinus and nasal cavity malignant diseases: a systematic review and meta‑analysis. Lancet Oncol. 2014 Aug;15(9):1027–1038. doi: 10.1016/S1470‑2045(14)70268‑2.
Zdroj: Medical Tribune